基于生理的药代动力学模型揭示厄洛替尼介导的醛氧化酶药物-药物相互作用机制

本研究通过建立厄洛替尼和OSI-930的生理药代动力学（PBPK）模型，首次证实厄洛替尼通过抑制醛氧化酶（AO）而非OATP2B1转运体引发临床药物相互作用（DDI），解决了AO介导DDI机制不明的难题，为高AO代谢比例（fm,AO）药物的临床联用风险预警提供量化工具。

　　

研究背景
在药物研发中，为改善溶解度和降低细胞色素P450（CYP）代谢，常引入含氮杂环结构，却意外增加了醛氧化酶（Aldehyde Oxidase, AO）代谢风险。AO作为非CYP代谢的关键酶，其介导的药物-药物相互作用（DDI）长期缺乏临床验证案例，主要归因于缺乏特异性抑制剂。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼的发现打破了这一僵局——其稳态血药浓度恰好达到AO抑制阈值，但该药同时抑制肝脏OATP2B1转运体，使得其与试验药物OSI-930的DDI机制存在"AO抑制"与"转运体干扰"的双重谜团。

研究方法
来自Pfizer Inc.和Certara Predictive Technologies的研究团队采用三重策略：首先通过OATP2B1转染HEK293细胞验证OSI-930的转运体非依赖性；其次构建包含竞争性/时间依赖性AO抑制的厄洛替尼PBPK模型；最后整合AO代谢通路的OSI-930模型，利用临床数据进行迭代优化。关键技术包括转运体功能实验、高分辨率质谱代谢分析和PBPK动态模拟。

研究结果
OSI-930 is Not a Substrate of OATP2B1
罗苏伐他汀阳性对照显示OATP2B1介导50倍摄取增强，而OSI-930在0.3-3μM浓度下无显著转运差异，排除转运体介导DDI的可能性。

PBPK模型验证
模型精准预测厄洛替尼多剂量给药后OSI-930的C_max和AUC变化（预测/实测比0.84-1.06），证实AO抑制是DDI主因。

前瞻性模拟
对f_m,AO>0.65的化合物（O6-苄基鸟嘌呤、扎来普隆等）模拟显示，与厄洛替尼联用可能导致AUC增幅超3倍，提示高风险需临床监测。

结论与意义
该研究首次通过PBPK模型确证厄洛替尼作为临床AO抑制剂的身份，解决了AO介导DDI的机制争议。其建立的动态模型突破静态分析局限，能更准确预测含氮杂环药物的代谢相互作用风险。尤为重要的是，研究提出f_m,AO>0.75的化合物与厄洛替尼联用需警惕严重DDI，为肿瘤联合用药方案设计提供关键预警指标。这项工作发表于《Drug Metabolism and Disposition》，为监管机构评估AO代谢药物的临床风险提供了新方法论。