猕猴模型揭示结核病复发的PET CT特征与细菌传播机制

这篇研究通过猕猴模型首次系统揭示了结核病（TB）复发过程中PET CT影像特征与细菌传播的动态关联。团队采用分子条形码标记的结核分枝杆菌（Mtb）结合序列PET CT扫描，发现复发源于肺部及纵隔淋巴结（thoracic lymph nodes）的双重细菌库，且并非所有治疗后的存活菌灶均具备传播能力。研究为缩短TB疗程和预防HIV（SIV）诱导的复发提供了关键实验依据。

　　

猕猴模型中的结核病复发特征与细菌传播机制

ABSTRACT
结核病（TB）复发是临床治疗的重大挑战，但其机制尚不明确。本研究利用食蟹猴模型，通过短程异烟肼（INH）和利福平（RIF）联合治疗模拟人类TB疗程，随后接种猴免疫缺陷病毒（SIV）诱导复发。结合分子条形码标记的结核分枝杆菌（Mtb）和序列PET CT扫描，揭示了复发过程中细菌的时空传播规律。

INTRODUCTION
全球每年约820万新发TB病例，标准6个月疗程的治愈率为85%，但7%患者出现复发。HIV感染、基线空洞病变等风险因素仅能解释10%的复发案例。PET CT（¹⁸F-FDG）作为代谢成像工具，在评估TB治疗反应中展现出潜力，但预测复发的影像标志物仍缺失。

MATERIALS AND METHODS
12只活动性TB猕猴接受2个月INH/RIF治疗，停药1个月后感染SIV_mac251。通过PET CT追踪病灶变化，并在尸检时匹配扫描病灶进行细菌负荷（CFU）和条形码分析。采用Circos软件可视化细菌传播路径，免疫参数通过流式细胞术检测。

RESULTS

1. 复发与细菌负荷显著相关
   8/12动物出现影像学定义的复发，其中4例伴随临床症状或Mtb检测阳性。复发组在尸检中表现出更高的总细菌负荷（肺与纵隔淋巴结CFU中位数差异达3.8-6.3 log₁₀），且84%的新发肉芽肿含活菌，而非复发组仅1例检出低量Mtb。

2. 治疗前PET CT特征无法预测复发
   总肺FDG活性、受累肺叶数、淋巴结代谢活性等基线参数在复发与非复发组间无差异。但非复发组全部（4/4）存在至少一个完全消退的肉芽肿（PET CT不可见），而复发组仅1/8出现此现象（P<0.01）。

3. 条形码揭示复发源头的异质性
   42%的预处理肺肉芽肿条形码出现在复发灶中，提示部分存活菌具备传播能力。Circos图显示复发菌株可追溯至肺或纵隔淋巴结，其中1例复发灶仅与治疗前淋巴结条形码匹配。新肉芽肿与源淋巴结的平均距离显著短于源肺肉芽肿。

4. 免疫应答与病毒载量的微妙关联
   尽管外周血CD4/CD8和SIV RNA水平无组间差异，但复发动物肉芽肿内SIV RNA载量更高（P<0.05）。肺泡巨噬细胞IL-10在复发组治疗期间较低，可能反映免疫控制缺陷。

DISCUSSION
该模型首次证实：

• 纵隔淋巴结是复发的重要细菌库
• PET CT消退的肉芽肿可能预示治疗成功
• SIV通过局部（非全身）免疫破坏促进复发
  研究局限性包括短程治疗设计和小样本量，但为优化TB疗程和开发复发预测工具提供了不可替代的动物模型。

ACKNOWLEDGMENTS
感谢Otis Childs Trust和NIH（R01AI111871/AI134195）的资助，以及匹兹堡大学实验动物资源部的技术支持。