全氟辛酸及其替代物通过PPARα信号通路干扰斑马鱼脂肪酸代谢与红细胞稳态的机制研究

为解决新型持久性有机污染物(PFAS)对水生生物的毒性机制问题，浙江大学研究人员系统研究了PFOA及其替代物Gen-X/HFPO-TA通过激活PPARα通路干扰斑马鱼脂肪酸代谢（β-氧化与合成失衡）和红细胞存活（ROS/tp53介导）的多维效应。该研究结合转录组学、代谢组学和分子对接技术，首次揭示HFPO-TA比PFOA具有更强的PPARα结合能力，为评估新型PFAS环境风险提供科学依据。

　　

随着工业化学品在全世界的广泛应用，一类被称为全氟和多氟烷基物质(PFAS)的合成化合物因其卓越的稳定性和防水防油特性，被广泛用于食品包装、防水涂料等产品中。然而，这种"永不降解"的特性也使其成为环境中持久存在的污染物，甚至在雨水中都能检测到超标浓度。其中最具代表性的全氟辛酸(PFOA)已被证实与脂肪代谢紊乱、2型糖尿病风险增加等多种健康问题相关，2019年《斯德哥尔摩公约》已呼吁全球禁止其生产使用。

为应对禁令，六氟环氧丙烷二聚体酸(Gen-X)和三聚体酸(HFPO-TA)等新型替代物应运而生。但令人担忧的是，这些"替代品"在中国北洛河流域等水域已被检出，其潜在毒性却鲜为人知。更棘手的是，这些化合物与经典PFOA同样具有碳氟链结构，可能通过相似的生物学途径——如过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)信号通路——干扰生物体的脂肪代谢平衡。已有研究表明，PPARα作为调控脂肪酸β-氧化和合成的核心转录因子，其异常激活会导致肝脏脂质异常积累。但关于这些替代物是否会影响红细胞等血液系统功能，科学界仍知之甚少。

针对这一科学盲区，浙江大学环境与资源学院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表重要成果。研究人员创新性地采用多组学联用策略：通过GEO数据库挖掘PFOA/Gen-X/HFPO-TA暴露的肝细胞转录组数据，结合斑马鱼活体实验（包括油红O染色、尼罗红染色等脂质可视化技术），辅以DPPP探针和活性氧(ROS)检测等氧化应激评估手段，并运用Tg(globin:dsRed)转基因斑马鱼红细胞荧光示踪和单细胞RNA测序技术，系统解析了这些污染物对生物体的多维影响。分子对接技术则定量比较了不同化合物与PPARα受体的结合亲和力。

研究结果揭示三个关键发现：首先，KEGG通路分析显示所有化合物均显著富集PPAR信号通路和脂肪酸代谢通路，其中HFPO-TA对棕榈酸、亚油酸等关键脂肪酸代谢物的扰动最为显著（浓度升高3.09-3.67倍）。其次，分子对接证实HFPO-TA与PPARα结合能力最强（对接得分-7.7），其羧酸基团与受体HIS-411、LYS-204形成特异氢键，这解释了为何HFPO-TA组斑马鱼肝脏出现最严重的脂质积累（油红O染色强度增加2.67倍）。第三，单细胞测序首次发现红细胞是PFOA暴露后数量减少最显著的细胞群体，机制研究表明这源于ROS过量生成导致的氧化损伤和tp53基因异常激活（表达量上调2.1倍）引发的造血干细胞功能障碍。

这项研究的突破性在于首次构建了"PFAS-PPARα-脂肪酸代谢/红细胞稳态"的完整毒性通路图谱。特别值得注意的是，被视为"绿色替代"的HFPO-TA实际上比传统PFOA具有更强的生物学效应，这对当前化工行业的替代品选择策略提出了重要警示。研究人员创建的斑马鱼红细胞荧光示踪模型，为未来环境污染物血液毒性研究提供了新颖的技术路径。尽管该研究尚未完全阐明PFAS干扰造血干细胞分化的分子细节，但其揭示的PPARα双重调控机制（同时促进脂肪酸β-氧化和合成）为代谢综合征研究提供了新视角。这些发现不仅为PFAS的环境风险评估提供了科学依据，也为开发阻断PFAS毒性的干预靶点奠定了理论基础。