多组学与暴露组学交汇揭示环境驱动儿童超重的分子机制：基于HELIX队列的“中间相遇”分析

本研究针对儿童肥胖多因素致病机制不明的难题，创新性整合HELIX队列中1041对母婴的354项环境暴露数据和5种多组学特征（甲基化组、转录组、血浆蛋白、代谢组），采用多组学因子分析（MOFA）和结构方程模型（SEM）揭示了产前营养、被动吸烟等环境因素通过HOXA5/TNXB甲基化、炎症通路（IL-1β）和免疫代谢（PC aa C36:5等）介导儿童BMI变化的分子机制，为环境健康风险评估提供了新型生物标志物体系。

　　

儿童肥胖已成为全球公共卫生危机，过去40年间儿童肥胖率从不足1%飙升至6-8%。尽管遗传因素不可忽视，但环境化学物质（如PFAS、PCBs等持久性有机污染物）的爆炸式增长与肥胖流行的时间线高度吻合，提示"环境致肥原"（obesogens）可能通过干扰体重调节机制发挥作用。然而，现有研究多局限于单一暴露或单一组学层面，难以揭示复杂环境混合物通过多组学网络影响肥胖的机制。为此，欧洲HELIX联盟的研究团队在《Environment International》发表了一项开创性研究，首次将"中间相遇"（Meet-in-the-Middle）策略应用于暴露组与多组学的整合分析。

研究团队从HELIX项目的6个欧洲出生队列（包括英国的BiB、法国的EDEN等）中筛选1041对母婴，收集了产前/儿童期354种环境暴露数据（空气污染、化学物质、生活方式等）和儿童期的5种组学数据：全基因组DNA甲基化（450K芯片）、转录组（HTA v2.0芯片）、血浆蛋白质组（Luminex多重检测）、血清/尿液代谢组（LC-MS/MS和¹H NMR）。通过多组学因子分析（MOFA）降维后，采用结构方程模型（SEM）解析组学介导环境-BMI关联的路径。

3.1 研究人群特征
队列中20.7%儿童超重/肥胖，母亲孕期吸烟率10.8%，母乳喂养与多氯联苯（PCBs）暴露存在显著共线性，这为后续介导分析提供了关键基础数据。

3.2 暴露组与多组学的维度压缩
MOFA从外部暴露组提取11个因子（如EF2代表产前生活方式，EF7代表母乳喂养与PCBs），从多组学提取20个因子（如OF5富集JAK-STAT炎症通路，OF16包含HOXA5/TNXB甲基化）。"中间相遇"分析锁定5个既关联暴露又关联BMI的组学因子。

3.3 多组学介导的环境-BMI关联
SEM揭示三条核心路径：1）产前被动吸烟/营养通过HOXA5/TNXB甲基化（OF16）影响BMI（β=-0.02）；2）PCBs/phenols通过炎症通路（OF5，含IL-1β）介导28%效应；3）儿童饮食通过抗菌免疫基因（OF6，含CEACAM8）发挥作用。特征分析进一步发现血清PC aa C40:6介导鱼类摄入-BMI关联的73%效应，而PCB180通过下调p-甲酚硫酸盐（p-cresol sulfate）产生保护性效应。

3.4 个体分子特征的介导作用
靶向分析显示：IL-1β介导DDT/DDE与BMI负相关（介导比例70%）；4-脱氧赤藓糖酸（4-deoxyerythronic acid）是PCBs作用的关键代谢物；PFAS通过上调磷脂酰胆碱（PC aa C36:5等）产生"矛盾介导"效应——虽然直接降低BMI，但通过代谢物间接促进肥胖。

这项研究首次构建了环境-多组学-肥胖的整合网络，其方法论创新体现在三方面：1）将MOFA扩展应用于异质性暴露组数据；2）通过"中间相遇"策略解决高维数据多重检验难题；3）结合因子水平与特征水平双重验证。发现的HOXA5甲基化、IL-1β等分子标签，不仅为环境肥胖提供机制解释，更为精准预防提供了靶点。例如，针对PCB暴露儿童监测TNXB甲基化水平，或通过膳食调节PC aa C40:6代谢，可能成为个性化干预新策略。

研究也存在一定局限：横断面设计难以确定因果关系方向；多组学覆盖度不均（如代谢组仅靶向检测）；MOFA因子生物学解释需进一步验证。未来研究可结合纵向设计和外泌体多组学，以捕获更动态的环境-生物响应轨迹。这项发表于《Environment International》的成果，为环境流行病学与系统生物学的交叉研究树立了新范式。