肥胖个体对流感疫苗接种的基因表达动态特征及其免疫应答差异研究

这篇研究通过分析163名接种季节性流感疫苗（FluZone）受试者的全血转录组数据，揭示了肥胖人群（BMI>30 kg/m2）独特的基因表达时序特征：其先天免疫基因（如DEFA3、LTF）持续高表达，而适应性免疫相关基因（如IGHG1、MZB1）在接种后第7天表达峰值与疫苗高应答（HAI滴度4倍增长）显著相关。数字细胞计数（CIBERSORTx）发现肥胖高应答者CD8+ T细胞比例显著升高，中性粒细胞脱颗粒通路则与应答负相关，为肥胖人群疫苗效力下降提供了分子机制解释。

　　

肥胖个体的免疫时钟：解码流感疫苗应答的基因密码

ABSTRACT
季节性流感疫苗效力存在个体差异，肥胖人群即使产生等效抗体仍面临更高感染风险。研究团队通过对163名接种者（含58名肥胖个体）接种后第3、7、28天的全血转录组分析，发现肥胖者基线炎症状态和免疫细胞组成差异显著影响疫苗应答。关键发现包括：高应答者第7天IGHG1、MZB1等B细胞相关基因表达激增，而肥胖者持续高表达中性粒细胞颗粒蛋白基因（DEFA3、LTF），且CD8⁺ T细胞丰度与应答正相关。

INTRODUCTION
肥胖（BMI>30 kg/m²）引发的慢性炎症和免疫衰老（immunosenescence）样状态，导致接种后抗体持久性下降。尽管已有研究报道肥胖者CD4⁺ T细胞增多、CD8⁺ T细胞减少的现象，但疫苗应答的分子机制尚未阐明。本研究首次系统描绘了肥胖人群接种后三周的免疫动力学图谱。

RESULTS

Day 7基因表达决定疫苗命运
在全部受试者中，53个基因（34个为免疫球蛋白基因）的表达动态与HAI应答相关。高应答者第7天出现B细胞活化标志物（MZB1）和干扰素刺激基因（IFI27）的爆发式表达，而非应答者中长链非编码RNA RPPH1（糖尿病肾病相关）持续高表达。

肥胖者的炎症烙印
肥胖组在所有时间点均上调中性粒细胞脱颗粒（padj<0.05）和黏膜免疫基因。值得注意的是，第7天免疫球蛋白复合体基因在肥胖者中反常下调，提示抗体生成延迟——这与临床观察到的肥胖者接种后1年抗体滴度骤降现象吻合。

体重分组的应答密码
肥胖高应答者特异性上调FOSB（细胞增殖调控因子）和SIGLEC1（巨噬细胞黏附分子），而非肥胖组中这些基因无差异。更惊人的是，57个肥胖特异性基因在非应答者中呈现"V"型表达：第3天骤降后缓慢回升，这些基因富集于胰岛素受体信号通路（padj=0.003）。

细胞战争的幕后推手
数字细胞计数（CIBERSORTx）揭示：肥胖高应答者的CD8⁺ T细胞比例在接种后持续高于非应答者（p<0.01），而IL-10刺激的树突细胞（DC）则显著减少。这与小鼠模型中发现IL-10依赖性DC-CD8⁺ T细胞调控机制相呼应。

DISCUSSION
研究首次揭示肥胖人群的"免疫悖论"：虽然能产生足够抗体，但持续的基线炎症（如中性粒细胞脱颗粒）可能通过抑制CD8⁺ T细胞功能削弱保护效力。该发现为开发肥胖人群专用佐剂（如靶向IL-10通路）提供了理论依据，也为解释老年与肥胖人群共有的"炎症相关疫苗失效"现象架起桥梁。

MATERIALS AND METHODS
研究采用PAXgene全血RNA稳定技术，通过NEBNext Ultra II建库和NovaSeq 6000测序（150bp双端）。数据分析采用STAR-Salmon流程，差异表达分析使用DESeq2（LRT检验），细胞群体反卷积选用CIBERSORTx三套参考矩阵（LM22/immunoStates/MCCS）交叉验证。

这项研究如同解码了肥胖免疫系统的"生物钟"，为精准疫苗设计提供了分子尺度的导航图。那些在第七天剧烈跳动的基因波纹，或许正是打开肥胖人群免疫保护之门的密钥。