Rupatadine通过调控TLR4/MYD88/NF-κB和AKT/PI3K信号通路减轻脓毒症诱导的小鼠肝损伤

本研究针对脓毒症相关肝损伤缺乏特异性治疗的临床难题，由埃及曼苏拉大学团队探索了抗组胺药Rupatadine(RUP)的肝保护机制。通过LPS诱导的小鼠急性肝损伤模型，发现RUP预处理可显著降低ALT/AST水平（降幅达76.7%），抑制TLR4/MyD88/NF-κBp65和PI3K/AKT通路，减少IL-6等炎症因子释放，同时提升GSH、降低MDA改善氧化应激。该研究为脓毒症肝损伤提供了潜在新型治疗策略，论文发表于《European Journal of Pharmacology》。

　　

脓毒症作为威胁生命的全身炎症反应，常导致多器官功能障碍，其中肝脏作为代谢和免疫调控的核心器官，其损伤程度直接影响患者预后。目前临床对脓毒症相关肝损伤仍缺乏特异性治疗手段，主要依赖抗感染和器官功能支持。脂多糖(LPS)作为革兰氏阴性菌细胞壁成分，通过激活Toll样受体4(TLR4)及其下游髓样分化因子88(MyD88)、核因子κB(NF-κB)信号通路，触发炎症风暴和氧化应激，是导致肝细胞损伤的关键机制。与此同时，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路的异常激活进一步加剧炎症反应和细胞凋亡。

曼苏拉大学药学院的研究团队创新性地将目光投向抗组胺药物Rupatadine(RUP)。这种已获批用于过敏性鼻炎和慢性荨麻疹的第二代抗组胺药，近年被发现具有抑制血小板活化因子(PAF)受体和调节免疫反应的多重功效。研究人员假设RUP可能通过调控上述关键信号通路，发挥对脓毒症肝损伤的保护作用。

研究采用经典的LPS诱导小鼠急性肝损伤模型，通过5天RUP预处理（3mg/kg和6mg/kg两个剂量）后注射LPS(3mg/kg)。主要技术方法包括：血清ALT/AST检测评估肝功；肝组织MDA和GSH测定反映氧化应激状态；Western blot分析TLR4、MyD88、NF-κBp65、PI3K、AKT等蛋白表达；免疫组化检测炎症因子IL-6水平；肝组织病理学评分系统评估结构损伤程度。

RUP decreased LPS-induced elevation of liver enzymes
研究显示LPS使血清ALT和AST分别升高8.2倍和4.3倍，而RUP预处理显著降低这两种肝酶水平，高剂量组效果更显著（ALT降低76.7%，AST降低63.04%），表明RUP能有效保护肝细胞膜完整性。

RUP alleviated LPS-induced oxidative stress
在氧化应激指标方面，RUP处理使肝组织MDA（脂质过氧化产物）含量降低42.5%，同时提升抗氧化物质GSH水平达2.1倍，证实其通过"双管齐下"方式缓解氧化损伤。

RUP suppressed LPS-induced inflammatory response
机制研究发现RUP能剂量依赖性地下调TLR4、MyD88和NF-κBp65的表达，阻断经典炎症信号传导。同时显著抑制PI3K和AKT的磷酸化激活，减少下游IL-6等促炎因子的释放，这解释了其抗炎作用的分子基础。

Discussion
该研究首次系统阐明RUP通过"三轴调控"发挥肝保护作用：直接抗氧化、抑制TLR4/MyD88/NF-κB经典炎症通路、阻断PI3K/AKT促存活信号过度激活。这种多靶点作用特点使其相比单一靶点抑制剂更具临床转化潜力。

Conclusion
研究结论指出RUP有望成为脓毒症肝损伤的潜在治疗药物，其独特之处在于将已上市抗过敏药物"老药新用"，可显著缩短研发周期。但作者也强调需进一步开展临床研究验证其在人体中的安全性和有效性，特别是评估对脓毒症患者多器官保护的综合效益。这项发表于《European Journal of Pharmacology》的研究为感染性疾病并发症的药物治疗提供了新思路。