非布司他单用或联合多奈哌齐通过TXNIP/NLRP3炎症小体通路改善东莨菪碱诱导的大鼠阿尔茨海默病研究

本研究针对阿尔茨海默病（AD）复杂的多因素病理机制，探索了非布司他（FBX）与多奈哌齐（DPZ）单用或联用对东莨菪碱诱导AD大鼠模型的神经保护作用。通过靶向调控TXNIP/NLRP3炎症小体通路，证实联合治疗可显著改善行为学异常、氧化应激及神经炎症，为AD的协同治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其病理机制如同一个错综复杂的拼图，涉及β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和慢性神经炎症等多重因素。尽管现有药物如乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）能缓解症状，却无法阻止疾病进程。更令人困扰的是，AD患者常伴随糖代谢异常，而这一现象与神经炎症的相互作用机制尚未明确。在这样的背景下，研究人员将目光投向了两种看似不相关的药物——抗痛风药非布司他（Febuxostat, FBX）和经典AD治疗药多奈哌齐（Donepezil, DPZ），试图破解它们协同作用的奥秘。

来自坦塔大学医学院的研究团队创新性地采用东莨菪碱诱导的AD大鼠模型，系统评估了FBX与DPZ单用或联用对行为学、生化指标及组织病理的影响。研究发现，FBX不仅能通过抑制硫氧还蛋白互作蛋白（Thioredoxin-interacting protein, TXNIP）/NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体通路减轻神经炎症，还可显著改善血糖代谢异常；而DPZ则通过提升乙酰胆碱（ACh）水平和抗凋亡蛋白Bcl-2表达发挥保护作用。令人振奋的是，两药联用展现出"1+1>2"的协同效应，为AD的联合治疗提供了实验依据。这项突破性成果发表于《European Journal of Pharmacology》。

研究主要采用四大技术方法：东莨菪碱诱导AD大鼠模型建立、Morris水迷宫等行为学测试、ELISA法检测TXNIP/NLRP3/IL-1β等炎症因子水平，以及海马和脑皮层组织病理学分析。

研究结果

行为学改善：FBX和DPZ均能逆转东莨菪碱导致的空间记忆障碍，且联合组效果显著优于单药组。

血糖调控：仅FBX能显著降低模型升高的空腹血糖，提示其独特的代谢调节作用。

炎症通路抑制：两药均可降低TXNIP/NLRP3/IL-1β水平，但联合治疗使促炎因子降幅达50%以上。

氧化平衡重建：联合治疗组超氧化物歧化酶（SOD）活性恢复最佳，丙二醛（MDA）水平接近正常。

抗凋亡效应：FBX+DPZ使抗凋亡蛋白Bcl-2表达提升3倍，显著优于单药组。

组织病理修复：海马CA1区神经元丢失减少70%，联合治疗组病理评分接近对照组。

这项研究首次揭示FBX通过"代谢-炎症"双调控机制对抗AD：一方面通过抑制XO减少ROS生成，阻断TXNIP/NLRP3通路激活；另一方面改善胰岛素抵抗，切断神经炎症的代谢诱因。与DPZ的胆碱能保护作用形成互补，共同构建"抗炎-抗氧化-抗凋亡-促胆碱能"四维防护网络。特别值得注意的是，FBX对血糖的调节作用为AD与糖尿病共病机制研究开辟了新视角。

该成果的临床转化潜力巨大：FBX作为已上市药物，安全性明确，与DPZ联用可降低各自剂量需求，减少副作用。研究同时证实TXNIP/NLRP3通路是AD治疗的关键靶点，为后续药物开发指明方向。正如作者所言："这种老药新用的策略，可能比开发全新药物更快地为AD患者带来福音。"