FGFR1激动剂通过改善神经炎症和促进神经再生缓解阿尔茨海默病小鼠模型的病理及认知障碍

阿尔茨海默病（AD）是痴呆症的主要病因，其病理特征为淀粉样斑块沉积和神经纤维缠结。为解决AD治疗中神经保护与炎症调控的难题，研究人员聚焦成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）信号通路，发现其激动剂FGF1和FGL能显著改善AD小鼠的空间记忆障碍、促进神经再生并抑制星形胶质细胞活化，其中FGF1还可减少老年斑沉积。该研究为AD靶向治疗提供了新策略，发表于《Experimental Neurology》。

　　

阿尔茨海默病（AD）如同大脑中的"记忆橡皮擦"，全球每3秒就有一人因它失去珍贵的回忆。这种神经退行性疾病的幕后黑手是β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。更棘手的是，这些病理变化会引发神经炎症的连锁反应——小胶质细胞和星形胶质细胞的异常激活，形成恶性循环。尽管科学家们尝试过多种治疗策略，但针对单一病理环节的疗法往往收效甚微。

在此背景下，一项发表于《Experimental Neurology》的研究为AD治疗带来了新曙光。研究人员将目光投向了成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）信号通路——这个在神经发育和损伤修复中扮演多重角色的关键分子。FGFR1就像大脑中的"多功能维修工"，既能支持受损神经元，又能调节炎症反应。其天然配体FGF1和人工合成的FG loop肽（FGL）已被证明在多种疾病模型中具有治疗潜力，但它们在AD中的作用仍是未解之谜。

研究团队采用AD小鼠模型结合细胞实验，通过行为学测试、免疫组织化学和体外吞噬实验等技术手段展开系统研究。结果显示：在AD模型小鼠中，FGF1和FGL治疗如同为大脑按下"重启键"，显著逆转了空间记忆障碍；在分子层面，这两种FGFR1激动剂促进了海马区神经再生，同时抑制了星形胶质细胞的过度活化（反应性星形胶质细胞增生）。尤为重要的是，FGF1展现出更全面的治疗效果——它能减少老年斑沉积，而FGL则主要作用于限制营养不良性神经突的生长。

在机制探索中，研究人员发现FGF1通过FGFR1依赖性途径增强了小胶质细胞的"清洁工"能力。当使用FGFR1特异性抑制剂阻断该通路时，小胶质细胞的吞噬功能改善随之消失，这如同为治疗机制装上了"分子指纹"。

这项研究首次系统证实FGFR1激动剂可通过"双管齐下"的作用机制缓解AD病理：既直接保护神经元，又间接调控神经炎症。FGF1和FGL虽然作用靶点相同，但产生差异化的治疗效果，这为开发精准化AD治疗方案提供了重要启示。该发现不仅拓展了FGFR信号通路在神经退行性疾病中的应用前景，更为AD的联合治疗策略设计提供了理论依据——未来或可针对患者不同病理特征，选择性地使用FGF1（侧重斑块清除）或FGL（侧重神经保护）进行治疗。

从实验室到临床仍有长路要走，但这项研究无疑为对抗AD这场"记忆保卫战"提供了新的武器库。随着对FGFR1信号网络更深入的解析，科学家们距离破解AD治疗密码又近了一步。