zQ175亨廷顿病模型揭示认知与动机缺陷早于运动障碍的时序特征

本研究针对亨廷顿病(HD)动物模型开展纵向表型分析，揭示zQ175敲入小鼠模型中复杂认知缺陷（包括注意力、视觉空间、感觉运动及内隐学习障碍）和动机减退等非运动症状早于运动障碍出现，并存在性别差异。该研究为HD早期干预靶点筛选提供了关键时间窗口数据，发表于《Experimental Neurology》。

　　

亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种令人绝望的遗传性神经退行性疾病，患者不仅会逐渐丧失运动控制能力，更早出现的认知衰退和精神症状往往给家庭带来更大痛苦。尽管科学家已发现HD由HTT基因的CAG重复序列异常扩增引起，但为何大脑在运动症状出现前就发生广泛功能紊乱，始终是未解之谜。现有研究多聚焦运动障碍，而对更早出现的复杂认知缺陷缺乏系统研究——这恰恰是患者生活质量急剧下降的开端。

为破解这一难题，研究人员选择zQ175敲入小鼠模型（携带190 CAG重复序列）展开长达60周的里程碑式研究。与传统转基因模型不同，zQ175完整保留了人类HD的遗传背景，通过在天然 huntingtin 基因中引入突变，更真实模拟疾病进程。这项发表于《Experimental Neurology》的研究首次绘制出HD模型从认知衰退到运动障碍的完整时序图谱。

研究团队运用多维度行为学分析技术：通过旷场实验评估探索行为，前脉冲抑制(PPI)检测感觉运动门控功能，Pavlovian条件反射任务测试联想学习能力，5选择序列反应时(5-CSRTT)任务评估注意力与视觉空间认知，同时采用操作性条件反射范式量化动机水平。所有实验均设置同窝野生型对照，并按性别分层分析。

行为表型时序图谱
研究发现雄性zQ175小鼠在环境适应性和PPI抑制方面比雌性更早出现异常。12周时两性均表现出经典条件反射缺陷，27周出现奖赏动机减退，30周内隐学习障碍显现。运动功能变化呈现双相性：24周出现活动量减少，60周转为过度活跃，但运动协调障碍在雌性24周、雄性48周才明显出现。

认知缺陷的多维特征
5-CSRTT任务揭示zQ175小鼠存在持续性注意力分散和视觉空间定位错误。特别值得注意的是，这些认知缺陷比旋转杆测试检测到的运动障碍早出现20周以上，暗示不同神经环路受损的时序差异。感觉运动门控异常（PPI缺陷）与人类HD患者的前驱症状高度吻合。

性别差异的生物学意义
雌性小鼠在运动症状出现时间上比雄性提前24周，但认知缺陷程度较轻。这种性别二态性提示性激素可能通过未知机制调节突变 huntingtin 蛋白的神经毒性进程，为后续机制研究提供重要线索。

这项研究首次系统证明：在zQ175模型中，涉及前额叶-纹状体环路的复杂认知功能障碍远早于基底节主导的运动症状出现。该发现具有重要临床意义：首先，确立了认知评估作为HD早期诊断标志物的可行性；其次，为针对不同疾病阶段的精准干预提供了时间窗口参考；最后，性别差异的发现提示个性化治疗的必要性。研究者特别指出，动机减退等精神症状的早期出现，可能直接影响患者康复训练依从性，这为开发结合认知增强疗法的综合治疗方案提供了理论依据。