CD169+巨噬细胞在NMO小鼠神经元损伤及运动功能衰退中的致病机制及靶向治疗探索

【编辑推荐】本研究针对视神经脊髓炎（NMO）急性期缺乏有效治疗手段的难题，揭示了CD169+巨噬细胞通过SYK信号通路介导神经元吞噬的关键作用。通过构建AQP4-IgG诱导的NMO小鼠模型，证实抗CD169抗体可显著减轻神经元损伤并改善运动功能，为NMO急性期治疗提供了新靶点。

　　

视神经脊髓炎（Neuromyelitis Optica, NMO）是一种以视力丧失和瘫痪为特征的毁灭性自身免疫疾病，其急性发作后常导致不可逆的神经损伤。尽管已知水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）是核心致病因子，但急性期如何阻断继发性损伤的机制尚不明确。现有治疗多针对免疫调节，对急性期巨噬细胞介导的神经元直接吞噬作用缺乏有效干预手段。这一科学空白使得探索急性期关键效应细胞及其调控机制成为当务之急。

发表在《Experimental Neurology》的研究通过构建创新性NMO小鼠模型，揭示了CD169⁺巨噬细胞的致病级联反应。研究人员将高亲和力AQP4-IgG联合人补体注射至小鼠纹状体，成功模拟了人类NMO的核心病理特征——星形胶质细胞丢失伴随小胶质细胞/巨噬细胞和中性粒细胞浸润。免疫组化分析意外发现，CD169⁺巨噬细胞在病灶核心区占据主导地位，这一发现促使团队深入探究其功能机制。

研究采用三大关键技术：1）立体定位注射构建AQP4-IgG诱导的NMO小鼠模型；2）免疫荧光多重标记进行细胞亚群时空分布分析；3）特异性抗体阻断结合行为学评估（旋转杆和步态分析）。通过磷酸化蛋白检测证实，星形胶质细胞病变通过SYK信号通路激活CD169⁺巨噬细胞，触发其异常吞噬活性。

CD169⁺巨噬细胞是病灶核心区主要浸润群体
空间分布分析显示，CD169⁺细胞在损伤后24小时即出现显著聚集，其密度与神经元丢失程度呈正相关。流式细胞术证实该群体占浸润性巨噬细胞的62.3±8.7%，远高于其他亚型。

SYK信号通路介导吞噬激活
磷酸化SYK（p-SYK）在CD169⁺细胞中特异性高表达，抑制剂干预实验使神经元存活率提升2.3倍。共聚焦显微镜观察到，活化的巨噬细胞伪足直接包裹神经元突触结构。

抗CD169抗体治疗显著改善预后
预防性给予抗CD169抗体使运动协调评分提高58%，病灶体积缩小71%。突触素（Synaptophysin）染色显示，治疗组神经突触密度保留率达对照组的3.2倍。

该研究首次阐明CD169⁺巨噬细胞作为NMO急性期"神经元杀手"的分子机制，突破性地证明靶向干预其吞噬功能可有效阻断疾病进展。相较于传统免疫抑制疗法，特异性阻断CD169信号既能保留巨噬细胞的正常免疫功能，又可精准抑制病理吞噬，为开发急性期神经保护策略提供了全新思路。研究提出的"星形胶质细胞-巨噬细胞-神经元"三级损伤模型，为理解其他AQP4-IgG相关疾病的发病机制提供了范式转移。未来需进一步探索CD169⁺巨噬细胞异质性及其与其他免疫细胞的交互作用，以优化靶向治疗方案。