慢性低剂量镉暴露通过扰乱肠道菌群-脂代谢轴诱发肝损伤的机制研究

【编辑推荐】本研究针对环境污染物镉(Cd)通过肠道菌群-肝脏轴( gut–liver axis )诱发代谢紊乱的机制空白，通过12周100 nM CdCl2暴露小鼠模型，结合宏基因组学( metagenomics )和代谢组学技术，首次揭示低剂量Cd通过富集普雷沃菌( Prevotella )、耗损Turicibacter，干扰胆汁酸( bile acids )解毒和脂质重构，激活FXR/TGR5信号通路导致肝损伤，为环境毒理提供新干预靶点。

　　

镉(Cd)作为工业排放和电子废弃物中的常见污染物，在发展中国家污染地区的稻米和贝类中浓度常超标，儿童周摄入量可达5.6 μg/kg体重，超过国际安全阈值。这种重金属在体内半衰期长达10-30年，尤其易在肝脏蓄积，与脂肪变性、纤维化等肝损伤密切相关。然而，传统研究多关注高剂量Cd的直接肝毒性，对低剂量长期暴露下肠道菌群(gut microbiota)如何通过代谢产物调控肝损伤的机制知之甚少。

上海交通大学医学院团队在《Food and Chemical Toxicology》发表研究，通过12周100 nM CdCl₂饮水暴露C57BL/6J小鼠模型，结合宏基因组测序(shotgun metagenomics)和粪便代谢组学分析，系统阐释了低剂量Cd的肠-肝轴作用机制。关键技术包括：SPF级小鼠慢性暴露实验、血清转氨酶检测、结肠HE染色评估肠道屏障完整性、微生物基因功能注释(KEGG通路分析)，以及LC-MS/MS胆汁酸谱检测。

慢性低剂量Cd暴露诱导肝损伤但未造成明显肠道损伤
通过组织学分析和血清标志物检测，发现Cd组小鼠肝脏出现炎症浸润和脂肪变性，血清ALT/AST显著升高，但结肠长度、紧密连接蛋白ZO-1表达及脂钙蛋白-2(lipocalin-2)水平无变化，证明肝损伤独立于肠道屏障破坏。

肠道菌群组成与功能重塑
宏基因组分析显示Cd组普雷沃菌( Prevotella )相对丰度增加2.3倍，而产短链脂肪酸的Turicibacter减少67%。功能预测显示微生物脂肪酸代谢基因(如acrB、fadD)上调，与宿主肝脏PPARγ信号通路激活相关。

胆汁酸代谢紊乱与脂质重构
代谢组学发现Cd组初级胆汁酸(如CA)升高1.8倍，而次级胆汁酸(DCA)降低42%，伴随tauro-β-MCA(τ-β-MCA)积累。这种变化通过抑制法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体5(TGR5)的激活，导致肝脏SREBP-1c介导的脂质合成增加。

讨论与意义
该研究首次证实低剂量Cd通过"菌群-代谢物-受体"轴诱发肝损伤：① 特异性菌群改变( Prevotella /Turicibacter失衡)驱动胆汁酸谱变异；② 积累的τ-β-MCA通过拮抗FXR打破肠-肝循环反馈；③ 微生物脂肪酸代谢基因上调可能代偿性响应宿主脂质过氧化。这为环境污染物导致的代谢性疾病提供了新的机制解释，提示通过益生菌调节Turicibacter或FXR激动剂可能成为干预策略。研究创新性在于突破传统肝毒性认知框架，将肠道菌群代谢网络纳入Cd风险评估体系。