综述：药品中亚硝胺及亚硝胺药物相关物质的存在：监管问题、分析方法和控制策略概述

（推荐语）本综述系统梳理了药品中N-亚硝胺（NAs）及亚硝胺药物相关物质（NDSRIs）的生成机制、健康风险与管控策略，重点探讨了FDA设定的18 ng/日可接受摄入量（AI）对分析技术的挑战，并汇总了毒性评估、检测方法及源头控制方案，为药物安全监管提供科学参考。

　　

Abstract
药品中N-亚硝胺杂质的存在已引发全球关注。2019年FDA因该类物质召回药物事件后，多国在活性药物成分（API）和制剂中检出多种NAs。近年新发现的亚硝胺药物相关物质（NDSRIs）因直接由母体药物转化而更难规避。胺基团在药物合成中的普遍性使得完全消除NAs和NDSRIs几乎不可能。FDA将NAs的最大日允许摄入量（AI）设定为18 ng，这对痕量检测技术提出极高要求。目前小分子NAs的毒理学数据较完善，但NDSRIs的致癌性研究仍属空白。

毒性评估与监管挑战
NDSRIs的基因毒性潜力评估成为研究重点。通过计算机预测模型（如QSAR）和体外实验发现，部分NDSRIs的致突变风险甚至高于传统NAs。监管机构要求企业对所有含仲胺/叔胺结构的药物进行强制风险评估，但缺乏统一测试标准导致数据可比性差。

污染来源分析
污染途径包括：1）合成过程中亚硝酸盐残留与胺类中间体反应；2）DMF等溶剂降解产生二甲胺；3）包材中硝酸盐迁移；4）油墨中的N-亚硝基二乙醇胺（NDELA）。值得注意的是，某些辅料（如交联聚维酮）在高温高湿下会释放亚硝化剂。

检测技术进展
LC-MS/MS因其高灵敏度成为主流方法，但需应对NDSRIs结构复杂性带来的离子化效率差异。新型二维气相色谱（GC×GC）可分离传统GC无法区分的同分异构体。针对¹⁴C标记NDSRIs的加速器质谱（AMS）技术可实现attogram级检测。

控制策略创新
源头控制方面：1）改用不含亚硝酸盐的缓冲剂；2）在API结晶步骤添加抗亚硝化剂（如抗坏血酸）。值得关注的是，通过量子化学计算优化合成路径可减少90%的NDSRIs生成。包装上采用多层铝箔替代PVC泡罩能有效阻断硝酸盐迁移。

未来展望
建立NDSRIs的致癌性数据库是当务之急。微流控芯片技术有望实现药物生产线的实时监测，而人工智能辅助的风险预测模型将提升评估效率。监管机构正推动全球统一的亚硝胺限度标准制定，这对跨国药企供应链管理提出新要求。