综述：含氮杂环类抗胃癌药物的研究进展与展望

（编辑推荐）本综述系统梳理了近五年含氮杂环类化合物在抗胃癌药物研发中的进展，提出稠合含氮杂环骨架（如抑制Aurora A/B激酶）兼具高效低毒特性，并基于"伪天然产物"（pseudo-natural products）策略提出两种创新研发路径，为突破现有化疗（chemotherapy）和靶向治疗瓶颈提供新思路。

　　

Abstract
胃癌作为全球第五大高发癌症，其药物治疗仍面临化疗毒副作用大、靶向药物耐药等挑战。含氮杂环化合物凭借优异的生物相容性、高生物利用度及独特作用机制，成为抗胃癌药物研发的热点领域。

稠合含氮杂环的突破性优势
相较于单环和双环结构，稠合含氮杂环（如吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架）展现出显著增效减毒特性。研究发现其可通过抑制Aurora A/B激酶、干扰微管蛋白聚合等非经典通路发挥作用，其中部分先导化合物对MGC-803等胃癌细胞系的IC₅₀值已达纳摩尔级。

两大创新研发策略

1. 先导化合物优化：对已有稠合杂环进行结构修饰，如引入氟原子增强膜穿透性，或通过哌嗪环改造降低hERG通道毒性。
2. 伪天然产物策略：受Herbert Waldmann教授启发，通过三维空间拼接不同杂环片段（如吲哚+噻唑），构建全新稠合骨架。该策略已成功应用于抗疟疾药物研发，其"生物活性优先"的设计理念可加速抗胃癌药物发现。

未来展望
稠合含氮杂环与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1）的联用方案、基于AI的杂环骨架虚拟筛选技术，将成为该领域重点突破方向。研究者特别强调，针对中国高发的肠型胃癌（Lauren分型），需开发具有组织特异性的杂环类药物。