基于计算机药物开发策略的虫草素及其结构衍生物高效抑制乳腺癌表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶高表达研究

乳腺癌治疗面临分子亚型复杂、靶向药物需求迫切的挑战。来自未知机构的研究人员通过计算机辅助药物设计，系统评估了虫草素(Cordycepin)及其500种衍生物对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的抑制潜力。采用薛定谔套件进行XP精度分子对接、QSAR验证及100ns分子动力学模拟(MDS)，发现N(6)-辛胺腺苷(CID-194932)具有最优抑制活性，其MM-GBSA结合自由能优于对照药凡德他尼。该研究为开发新型EGFR酪氨酸激酶抑制剂提供了先导化合物。

　　

背景：乳腺癌作为全球女性癌症相关死亡的首要病因，其治疗策略需根据复杂分子分型个体化制定。靶向表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)酪氨酸激酶已成为极具潜力的治疗突破口。

目标：系统比较虫草素(Cordycepin)及其结构修饰衍生物对EGFR酪氨酸激酶的抑制效能，筛选最优候选药物。

方法：采用薛定谔(Schr?dinger)套件进行超精密(extra precision, XP)分子对接，评估500种衍生物结合亲和力；通过Lipinski五规则、定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship, QSAR)及癌细胞系活性预测进行药物特性筛选；利用Desmond软件开展100纳秒(ns)分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation, MDS)，结合均方根偏差(Root-Mean-Square Deviation, RMSD)、均方根波动(Root-Mean-Square Fluctuation, RMSF)及分子力学/广义玻恩表面积(Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area, MM-GBSA)分析评估复合物稳定性。

结果：N⁽⁶⁾-辛胺腺苷(CID-194932)展现最强EGFR抑制活性，其效能超越对照药凡德他尼(Vandetanib, CID-3081361)，5'-单磷酸腺苷(CID-83862)与母体化合物虫草素(CID-6303)次之。

意义：该系列衍生物可作为开发高效EGFR酪氨酸激酶抑制剂的先导分子，为乳腺癌靶向治疗提供新选择。