综述：2017-2023年PARP-1抑制剂在癌症治疗中的专利进展

（编辑推荐）本文系统梳理了2017-2023年PARP-1抑制剂（Poly (ADP-ribose) polymerases）的专利进展，聚焦其通过碱基切除修复（BER）通路增强化疗/放疗效果的机制，特别关注选择性抑制剂开发与合成致死（synthetic lethality）策略的应用价值，为肿瘤靶向治疗提供新视角。

　　

Abstract

PARP家族18个成员中，PARP-1作为核心成员通过碱基切除修复（BER）途径修复真核细胞单链断裂，其抑制剂开发始于1990年代。早期因联合放化疗毒性受阻，现代研究转向高选择性抑制剂开发，通过合成致死机制选择性杀伤DNA修复缺陷肿瘤细胞。

Area Covered

2017-2023年专利分析显示，新型PARP-1抑制剂（不含tankyrase抑制剂）通过化学结构优化实现多靶点选择性，体外/体内肿瘤模型验证显示其既可单药应用，又能增强传统化疗药物敏感性。关键突破在于降低毒性同时维持BER通路抑制效率，部分化合物已实现纳摩尔级半数抑制浓度（IC₅₀）。

Expert Opinion

当前PARP-1抑制剂研发呈现两大趋势：一是基于生物标志物（如BRCA突变）的精准治疗，二是与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法联用。值得注意的是，第三代抑制剂通过改造烟酰胺结合域（NAD⁺ binding site）显著降低骨髓抑制副作用，为长期用药提供可能。未来需解决获得性耐药问题，如PARP-1蛋白表达上调或P-糖蛋白（P-gp）介导的药物外排机制。