NRG1与ERBB4基因SNP-SNP协同相互作用显著增加精神分裂症风险

本研究针对精神分裂症遗传风险因素不明确的科学问题，通过病例对照设计探讨NRG1、ERBB4等候选基因多态性及其交互作用。研究发现DISC1 rs821616-T等位基因与ERBB4 rs4673628-G等位基因显著增加患病风险，尤其NRG1 rs3924999与ERBB4 rs4673628组合使风险提升9.44倍，为精神分裂症分子机制提供了新证据。

　　

精神分裂症作为复杂的神经精神疾病，其发病机制如同拼图般尚未完整。尽管全基因组关联研究(GWAS)已发现COMT、DISC1等多个风险基因，但单个基因变异仅能解释微小风险，基因-基因交互作用(SNP-SNP interaction)的"暗物质"领域亟待探索。尤其值得注意的是，神经调节蛋白1(Neuregulin 1, NRG1)与表皮生长因子受体4(ErbB4)组成的信号通路在神经发育和突触可塑性中扮演关键角色，动物模型显示该通路异常会导致类似精神分裂症的行为表型。然而，NRG1-ERBB4遗传变异如何协同影响人类精神分裂症风险，仍是未解之谜。

蒙古国立医科大学的研究团队为此开展了一项精心设计的病例对照研究。他们纳入102例符合ICD-10诊断标准的精神分裂症患者和150例健康对照，采用等位基因特异性PCR和限制性片段长度多态性(RFLP)技术，检测HTR2A rs6311、TPH2 rs1386494、NRG1 rs3924999/rs2954041、DISC1 rs821616/rs6675281以及ERBB4 rs7424835/rs4673628等8个关键SNP位点。通过SNPAlyze 9.0和STATA 13.0软件进行遗传分析，并创新性应用多维回归模型解析SNP-SNP交互效应。

Subjects
研究人群特征显示，蒙古族精神分裂症患者以偏执型为主(ICD-10编码F20.0)，平均发病年龄22.75±5.47岁。病例组与对照组在年龄、性别和教育程度等基线特征上无统计学差异，有效控制了混杂因素。

Results
基因型分析揭示：DISC1 rs821616-T等位基因携带者患病风险显著增加(OR=2.34, 95%CI 1.42-3.85)，这与该基因调控多巴胺受体内化的功能相符；ERBB4 rs4673628-G等位基因同样显示风险效应(OR=1.89)。最引人注目的是SNP-SNP交互分析结果——NRG1 rs3924999与ERBB4 rs4673628组合产生显著的协同效应，使精神分裂症风险骤增9.44倍(P<0.001)，远超过单个SNP效应的简单叠加。此外，HTR2A rs6311的G/A基因型也显示中度风险(OR=2.11, 95%CI 1.25-3.54)，可能通过影响5-HT_2A受体表达调控多巴胺能传递。

Discussion
该研究首次在蒙古族人群中证实NRG1-ERBB4通路遗传变异的协同致病机制。NRG1作为ErbB4受体的配体，其rs3924999可能影响蛋白剪切加工，而ERBB4 rs4673628位于启动子区，两者交互可能共同削弱NRG1/ErbB4信号通路的神经调节功能。这一发现为"多基因微效叠加"假说提供了分子层面证据，提示未来精神分裂症风险评估需重视通路内基因交互作用。

研究局限性在于样本量较小，且未检测NRG1/ErbB4蛋白表达水平。作者建议在更大规模队列中验证rs821616、rs4673628和rs6311的风险效应，并进一步探索NRG1-ERBB4分子互作机制。这项发表于《Gene》的研究不仅为精神分裂症遗传架构增添新认知，更为开发基于通路调控的精准预防策略奠定了理论基础。