山柰酚通过抑制肺泡上皮细胞外泌体介导的巨噬细胞活化缓解脓毒症相关急性肺损伤

脓毒症相关急性肺损伤(SALI)缺乏有效治疗手段，山东第一医科大学团队聚焦山柰酚(Kaempferol)的调控机制研究。通过CLP模型结合外泌体干预实验，首次揭示山柰酚通过减少肺泡上皮细胞(AECs)来源的外泌体分泌，抑制MAPK信号通路介导的巨噬细胞M1极化，显著改善肺组织病理损伤和炎症反应。该研究为脓毒症肺损伤的靶向治疗提供了新策略。

　　

脓毒症引发的急性肺损伤(ALI)是临床死亡率居高不下的难题，现有治疗手段对改善预后收效甚微。当病原体入侵时，肺泡上皮细胞与巨噬细胞的"对话"失调会导致"炎症风暴"，而外泌体作为细胞间通讯的"分子快递"，在这个病理过程中扮演着关键角色。传统中药成分山柰酚虽已知具有抗炎特性，但其能否通过调控外泌体网络来缓解脓毒症肺损伤，仍是未解之谜。

山东第一医科大学Bailun Wang团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，采用经典盲肠结扎穿孔(CLP)构建脓毒症小鼠模型，结合外泌体分离鉴定、Western blotting、流式细胞术等技术，系统解析了山柰酚的作用机制。研究特别关注肺泡上皮细胞(AECs)来源外泌体对巨噬细胞极化的调控作用，并通过MAPK通路抑制剂实验验证关键信号节点。

Kaempferol reduces SALI in mice
CLP模型显示，山柰酚预处理组小鼠生存率显著提升(72小时存活率提高40%)，肺组织病理评分降低2.3倍。免疫组化证实治疗组肺泡间隔增厚减轻，炎症因子IL-6、TNF-α表达量下降58%-65%。

Extracellular vesicles from plasma promote SALI
血浆外泌体示踪实验发现，脓毒症小鼠血浆外泌体在肺组织富集量增加3.1倍，且携带促炎性miR-155-5p等 cargo分子。这些"致病包裹"可诱导巨噬细胞M1标志物CD86表达上调2.8倍。

Kaempferol inhibits AMs activation induced by plasma extracellular vesicles
山柰酚治疗使血浆外泌体总量减少42%，并改变其蛋白质组学特征。共培养实验显示，处理组外泌体使巨噬细胞IL-1β分泌量降低67%，同时促进抗炎因子IL-10产生。

Extracellular vesicles from AECs promote AMs activation
通过细胞特异性标记技术，证实70%的循环外泌体来源于AECs。这些囊泡可激活MAPK通路关键蛋白p-p38表达，而山柰酚能阻断该效应达54%。

Kaempferol inhibits MAPK signaling pathway activation
机制研究表明，山柰酚通过下调ERK1/2和JNK磷酸化水平(降幅达60%-72%)，抑制巨噬细胞向促炎表型转化。添加MAPK抑制剂U0126可产生协同效应，使炎症因子释放进一步减少35%。

这项研究首次阐明山柰酚通过"肺泡上皮细胞-外泌体-巨噬细胞"轴发挥肺保护作用。特别值得注意的是，研究发现脓毒症状态下AECs分泌的外泌体会发生" cargo重编程"，成为传递病理信号的"特洛伊木马"。而山柰酚不仅能减少外泌体产量，更能重塑其内容物组成，这种"双重调控"机制为开发外泌体靶向药物提供了新思路。从转化医学角度看，该研究提示监测患者血浆外泌体MAPK通路活性可能成为评估疗效的生物标志物。研究也存在一定局限，如未明确外泌体中具体起效的活性成分，这将是未来研究的重要方向。