维生素D通过SHP-1/STAT3通路调控巨噬细胞极化改善糖尿病脂肪组织炎症的机制研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)脂肪组织炎症的调控难题，揭示了维生素D(VD)通过激活SHP-1/STAT3信号通路促进巨噬细胞M2型极化、抑制炎症反应的新机制。郑州大学团队采用高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的T2DM大鼠模型和高糖( HG )刺激的RAW264.7巨噬细胞模型，发现VD3干预能显著改善糖脂代谢紊乱，下调TNF-α、IL-6等促炎因子，并通过SHP-1介导的STAT3磷酸化抑制调控巨噬细胞表型转化。该研究为靶向脂肪组织微环境的T2DM治疗提供了新策略。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病(T2DM)的代谢紊乱与慢性低度炎症密切相关，其中脂肪组织功能障碍被认为是胰岛素抵抗(IR)的核心环节。尽管现有治疗手段如生活方式干预和降糖药物能部分缓解症状，但针对脂肪组织微环境炎症的靶向治疗仍存在巨大空白。维生素D(VD)作为一种具有免疫调节功能的脂溶性维生素，其受体广泛分布于脂肪组织，但具体作用机制尚未阐明。

郑州大学研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，创新性地揭示了VD通过Src同源区2域含磷酸酶-1(SHP-1)/信号转导和转录激活因子3(STAT3)通路改善糖尿病脂肪组织炎症的分子机制。研究采用高脂饮食(HFD)联合低剂量链脲佐菌素(STZ)构建T2DM大鼠模型，通过10周维生素D₃(VD₃)干预评估代谢参数；同时建立高糖(HG)刺激的RAW264.7巨噬细胞模型，结合SHP-1抑制剂TPI-1和STAT3抑制剂stattic进行机制验证。

VD3改善T2DM大鼠代谢表型
实验显示VD₃治疗组大鼠体重恢复率较糖尿病模型组提高32%，尿量减少41%，空腹血糖下降28%。血脂谱分析显示总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别降低36%和39%，而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)上升23%。组织学观察到脂肪细胞直径分布趋于正常化，提示VD可逆转糖尿病相关的脂肪细胞肥大。

调控巨噬细胞极化平衡
免疫荧光显示VD₃组脂肪组织中M1型标志物iNOS⁺细胞减少62%，M2型标志物CD206⁺细胞增加2.1倍。ELISA检测发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)分泌量分别下降54%和48%，而抗炎因子IL-10提升1.8倍。体外实验证实1,25(OH)₂D₃使HG环境下巨噬细胞存活率从68%恢复至89%。

SHP-1/STAT3通路的关键作用
Western blot显示VD₃使脂肪组织SHP-1表达增加2.3倍，磷酸化STAT3(p-STAT3)水平降低57%。机制研究发现TPI-1处理可抵消VD对M1极化的抑制作用，而stattic进一步使IL-6分泌减少29%，证实该通路在VD抗炎效应中的核心地位。

这项研究首次系统阐明了VD通过"SHP-1上调→STAT3磷酸化抑制→巨噬细胞M2型极化"轴改善脂肪组织炎症的级联反应，为代谢性炎症疾病的免疫调节治疗提供了新靶点。特别值得注意的是，研究中采用的HFD/STZ复合造模方法较好模拟了人类T2DM的病理特征，而双模型（体内/体外）验证策略增强了结论的可靠性。该发现不仅拓展了对VD多效性作用的认识，也为开发基于VD辅助治疗的个体化糖尿病管理方案奠定了理论基础。作者团队建议未来研究应关注VD剂量效应曲线与不同糖尿病亚型的疗效差异，以推动临床转化应用。