综述：铁死亡的迷雾：线粒体的奥菲斯之旅——探索细胞命运的协奏曲

这篇综述系统阐述了线粒体在铁死亡（ferroptosis）中的核心作用，聚焦其通过代谢重编程（氨基酸/脂质/葡萄糖代谢）、活性氧（ROS）动态调控及铁/钙离子（Fe2+/Ca2+）通路的多元调控机制，特别提出线粒体膜脂质过氧化作为区别于胞质途径的关键放大器，为神经退行性疾病、缺血再灌注损伤及耐药癌症提供了靶向干预新策略。

　　

线粒体膜是铁死亡的发生场所

细胞膜作为磷脂双层的结构基础，是细胞或细胞器进行物质与能量交换的场所。铁死亡的发生源于细胞内活性氧夺取细胞膜不饱和脂肪酸的氢质子，导致膜损伤和细胞死亡。理论上，具有多种膜结构的细胞器均可能成为铁死亡的靶点，而线粒体因其独特的膜系统成为关键战场。

VDAC：线粒体调节器与癌症中的铁死亡靶点

电压依赖性阴离子通道（VDAC）作为线粒体外膜的主要孔道，调控代谢物进出线粒体的过程。它不仅是物质交换的通道，更作为信号枢纽整合多种配体和蛋白介导的生存信号。在铁死亡中，VDAC的功能异常会直接导致线粒体代谢紊乱，加速脂质过氧化进程，尤其在癌症中表现出显著的调控价值。

线粒体ACSL家族与脂质过氧化：铁死亡调控的核心角色

酰基辅酶A合成酶长链家族（ACSL）位于线粒体外膜，催化脂肪酸与辅酶A结合生成酰基辅酶A，是脂质合成与降解的起始步骤。ACSL通过维持脂质稳态，直接影响线粒体膜的稳定性。其活性异常会导致脂质过氧化物积累，成为铁死亡的重要推手。

肿瘤细胞中的谷氨酰胺代谢：铁死亡中的多面手

谷氨酰胺代谢在肿瘤细胞中扮演核心角色，不仅为核苷酸合成提供氮源，还通过线粒体中的谷氨酰胺酶转化为α-酮戊二酸进入TCA循环。这一过程产生的代谢中间体可进一步促进ROS生成，加剧铁死亡敏感性。

线粒体ROS是铁死亡中脂质过氧化物的主要来源

铁死亡的本质是细胞内铁离子浓度升高导致ROS过量产生，而线粒体电子传递链（ETC）是ROS的主要来源。当ROS清除能力不足时，脂质过氧化物积累引发细胞死亡。线粒体通过ETC活性和抗氧化防御系统的动态平衡，成为调控铁死亡进程的“双刃剑”。

线粒体铁代谢与铁死亡现象的机制探索

铁离子以Fe²⁺和Fe³⁺形式存在，通过转铁蛋白受体（TFRC）内化后储存于铁蛋白（FTL）或进入线粒体参与血红素合成。线粒体铁池的局部富集可催化Fenton反应，直接诱发膜脂质过氧化，这一机制区别于胞质铁代谢途径。

线粒体钙离子代谢与铁死亡

胞质Ca²⁺浓度升高时，线粒体通过VDAC和线粒体钙单向转运体（MCU）复合体快速摄取Ca²⁺。MCU复合体由MCU、EMRE和MICU1/MICU2组成，其过度激活会导致线粒体基质钙超载，破坏氧化磷酸化并诱发ROS爆发，形成铁死亡的恶性循环。

DHODH：连接嘧啶合成与铁死亡的关键酶

二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是定位于线粒体内膜的含铁黄素依赖酶，催化嘧啶合成途径中DHO转化为OA的反应。该过程以CoQ10为电子受体，ETC生成的ATP与ROS共同影响铁死亡进程。抑制DHODH可通过耗竭CoQ10增强铁死亡敏感性，为抗癌治疗提供新思路。

结论

作为细胞能量枢纽，线粒体功能的维持是决定细胞命运的关键。线粒体ETC产生的ROS为Fenton反应提供底物，而脂质过氧化物积累是铁死亡的核心事件。阐明线粒体在铁死亡中的特异性作用，将为相关疾病的诊断和治疗提供科学依据。