GSK1292263激活G蛋白偶联受体119的冷冻电镜结构解析及新型大麻素受体亚家族配体选择性机制研究

本研究针对GPR119激动剂GSK1292263临床疗效不足的难题，通过冷冻电镜技术解析了人源GPR119-GSK1292263-Gs复合物的高分辨率结构（3.02 ?），揭示了该受体独特的芳香疏水结合口袋特征。研究发现F157ECL2、W2657.39等关键残基在配体识别中的作用，阐明了GSK1292263相比AR231453缺乏卤素-π相互作用导致结合稳定性降低的分子机制。通过分子对接和动力学模拟，研究人员进一步明确了GPR119激动剂的药效团要求，并与GPR55/GPR18进行结构比较，揭示了新型大麻素受体亚家族配体选择性的结构基础，为2型糖尿病靶向药物设计提供了重要理论依据。

　　

在全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病治疗面临重大挑战。现有GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂等药物虽有效，但存在注射给药、胃肠道副作用等局限性。G蛋白偶联受体119(GPR119)作为调控胰岛素分泌和GLP-1释放的关键受体，其激动剂开发因结构机制不明而屡遭挫折。代表性化合物GSK1292263虽在临床前研究中表现优异，却因临床疗效不足终止开发，凸显阐明其作用机制的必要性。

中国科学院等机构的研究人员Zishao Ouyang、Zhen Han等采用冷冻电镜技术，成功解析了人源GPR119-GSK1292263-G_s复合物3.02 ?分辨率结构，相关成果发表于《International Journal of Biological Macromolecules》。研究通过受体工程改造（引入S237^6.47C突变、BRIL融合等）、冷冻电镜三维重构、结构导向的位点突变与cAMP功能验证、分子对接及200 ns分子动力学模拟等技术手段，系统揭示了GPR119的激活机制与配体选择性规律。

Cryo-EM structures of the GSK1292263-GPR119-Gs heterotrimer complexes
研究发现GSK1292263通过扩展的多环芳烃骨架与GPR119形成密集的芳香疏水网络，关键残基F157^ECL2和W265^7.39构成"芳香夹板"稳定配体。与高效激动剂AR231453相比，GSK1292263缺乏卤素-π相互作用，这可能是其临床疗效不足的结构基础。

Discussion and conclusion
研究首次阐明GPR119结合口袋具有"深而窄"的几何特征，这解释了为何其激动剂多为线性多环结构。与亚家族成员GPR55（依赖极性胞外腔）和GPR18（适合弯曲小分子）相比，GPR119的刚性芳香口袋导致配体结构高度保守。分子动力学模拟证实GSK1292263结合态构象稳定，但存在局部动态波动，为优化结合动力学提供线索。

该研究不仅破解了GSK1292263临床失败的分子谜题，更建立了新型大麻素受体亚家族的结构分类标准。通过揭示GPR119特有的"芳香疏水主导"激活模式，为设计具有亚型选择性的下一代糖尿病治疗药物奠定了结构基础。特别值得注意的是，研究提出的"结合口袋深度-配体刚性"正相关规律，可能成为GPCR靶向药物开发的新范式。这些发现对突破当前代谢性疾病药物研发瓶颈具有重要指导价值。