分子模拟揭示MUC1抵御SARS-CoV-2的黏液屏障机制及其变体差异

为阐明呼吸道黏液屏障关键蛋白MUC1抑制SARS-CoV-2入侵的分子机制，研究人员通过表面等离子共振（SPR）、分子对接和分子动力学（MD）模拟等多学科方法，首次构建MUC1-Spike互作模型，发现野生型Spike与MUC1结合力强于Delta/Omicron变体，揭示黏液防御的结构基础，为黏膜靶向抗病毒策略提供新思路。

　　

新冠病毒（SARS-CoV-2）引发的COVID-19疫情对全球公共卫生体系造成深远冲击。病毒通过呼吸道黏膜入侵宿主，而口腔作为首要接触部位，其黏液屏障中的黏蛋白（MUC1）被证实可通过物理拦截和竞争性结合阻断病毒Spike蛋白与宿主受体ACE2的互作。然而，MUC1如何动态抵御不同病毒变体？其分子机制尚不明确。这一科学问题的破解，对开发黏膜靶向药物至关重要。

中国研究人员在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究中，综合运用表面等离子共振（SPR，检测蛋白互作亲和力）、蛋白质下拉实验（验证结合特异性）、多尺度蒙特卡洛算法（构建复合物模型）和分子动力学模拟（MD，分析动态互作）等技术，系统比较了MUC1与野生型、Delta（B.1.617.2）和Omicron（BA.1）Spike蛋白的互作特征。

研究结果

1. 表面等离子共振（SPR）
实验证实MUC1与三种Spike蛋白均直接结合，但野生型结合亲和力（KD=3.2×10^-7 M）显著高于Delta（KD=5.8×10^-7 M）和Omicron（KD=7.4×10^-7 M），提示病毒进化可能削弱了黏液屏障识别能力。

2. Human MUC1 protein directly binds to the Spike protein
下拉实验显示MUC1主要结合Spike的受体结合域（RBD），分子对接进一步定位互作界面：MUC1的糖链通过氢键和疏水作用与RBD的N354、K417等关键残基结合，形成空间位阻。

3. 分子动力学模拟分析
200 ns的MD模拟揭示，野生型Spike-MUC1复合物均方根偏差（RMSD）更稳定（<2 ?），而变体复合物波动显著。自由能计算表明，Delta/Omicron的RBD突变（如L452R、N501Y）导致与MUC1的静电互补性降低，是结合力衰退的主因。

结论与意义
该研究首次从原子层面解析了MUC1作为"分子诱饵"抵御SARS-CoV-2的机制：其糖基化结构域通过高亲和力结合Spike RBD，形成动态物理屏障。病毒变体虽逃逸部分黏液防御，但MUC1-RBD互作模式的阐明为设计黏膜黏附型抗病毒药物（如模拟MUC1糖链的多肽）提供了精准靶点。国家自然科学基金支持者Ruijie Wang等的研究，不仅深化了对呼吸道先天免疫的理解，也为应对未来新发变种提供了理论框架。