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这篇综述系统阐述了抗体工程技术在急性髓系白血病（AML）治疗中的突破性进展。文章聚焦单克隆抗体（mAbs）、抗体药物偶联物（ADCs）和双特异性抗体（bsAbs）三大技术，详细解析了CD33/CD123/CD47等关键靶点的临床转化（包括已获批的gemtuzumab ozogamicin和新型CD3xCD33 BiTE），并探讨了与去甲基化药物（HMAs）、venetoclax等联合方案的协同机制。综述特别强调了克服肿瘤微环境（TME）免疫抑制和白血病干细胞（LSCs）清除的挑战，为AML精准免疫治疗提供了全景式技术路线图。
引言
急性髓系白血病（AML）作为最具侵袭性的血液恶性肿瘤之一，其治疗困境主要源于高复发率、化疗耐药性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。尽管化疗和造血干细胞移植（HSCT）仍是基础手段，但约70%老年患者因耐受性差无法接受强化疗。近年来，抗体工程技术通过精确靶向白血病干细胞（LSCs）和重塑免疫微环境，正在改写AML治疗格局。
免疫逃逸机制
AML细胞通过多维度策略逃避免疫监视：
- 抗原呈递缺陷：下调HLA分子表达，阻断T细胞识别；
- 检查点分子过表达：PD-L1、TIM-3、VISTA等抑制性配体诱导T细胞耗竭；
- 细胞因子风暴：分泌TGF-β、IL-10等抑制NK细胞活性；
- 微环境重塑：通过外泌体传递miR-155重编程骨髓基质细胞。单细胞测序显示，TP53突变AML克隆可获得单核细胞特征，进一步加剧免疫抑制。
+ T细胞表面受体互作导致T细胞耗竭'>
抗体治疗技术
单克隆抗体
- 抗CD33抗体：Gemtuzumab ozogamicin（GO）作为首个FDA批准的CD33-钙钛霉素偶联药物，与标准化疗联用使新诊断AML患者3年无事件生存（EFS）提升至40.8%（ALFA-0701试验）。但单药治疗复发/难治性（R/R）AML缓解率仅26%。
- 抗CD47抗体：靶向"别吃我"信号的关键分子，magrolimab联合阿扎胞苷在TP53突变AML中达到64%完全缓解（CR），但III期ENHANCE-2试验因无效终止。新型抗体AK117因无血凝副作用展现独特安全性。
- 抗CD70抗体：Cusatuzumab通过Fc优化增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），与venetoclax联用可协同清除CD70+ LSCs。
双特异性抗体
- CD3xCD33 BiTE：AMG 330虽因CRS风险终止开发，但证实可上调AML细胞PD-L1表达，为联合PD-1抑制剂奠定基础。新型JNJ-67571244靶向CD33 C2结构域，正在开展I期试验。
- CD3xCD123 DART：Flotetuzumab采用差异亲和力设计（CD123>CD3），在R/R AML中实现10.2个月中位生存期，其诱导的PD-1上调推动联合免疫治疗探索。
- CLEC12A TriKE：靶向NK细胞的双特异性平台GTB-3550通过IL-15交叉链接增强细胞毒性，临床前显示对CD33- AML细胞的特异性清除。
抗体药物偶联物
- CD33-ADC：除GO外，vadastuximab talirine（PBD二聚体偶联）因骨髓抑制终止开发，而放射性偶联药物lintuzumab-Ac225联合CLAG-M方案实现70%微小残留病（MRD）阴性。
- CD123-ADC：IMGN632（pivekimab sunirine）在R/R AML中展现33% CR率，且对正常造血干细胞毒性较低。
联合策略
- 表观遗传调控：阿扎胞苷可上调CD47/CD70表达，与相应抗体产生协同效应。GO联合venetoclax的Ib期试验显示76.9%客观缓解率（ORR）。
- 靶向协同：抗CD47药物通过阻断SIRPα信号增强巨噬细胞吞噬，而venetoclax可促进LSCs表面"吃我"信号暴露。
挑战与展望
当前瓶颈包括靶点异质性（仅30% AML患者CD33高表达）、细胞因子释放综合征（CRS）风险等。未来方向聚焦：
- 新靶点开发：CLEC12A/CLL-1等LSCs特异性抗原；
- 工程优化：pH敏感型抗体、三特异性NK细胞衔接器；
- 动态监测：通过循环肿瘤DNA（ctDNA）指导个体化治疗。
抗体工程技术正推动AML治疗从"一刀切"化疗迈向精准免疫治疗时代，但其临床转化仍需解决毒性管理、生物标志物筛选等关键问题。
