EZH2抑制剂GSK343通过调控H3K27me3表观遗传修饰逆转膀胱癌顺铂耐药性的机制研究

本研究针对膀胱癌(BCa)患者化疗中普遍存在的顺铂(CDDP)获得性耐药难题，通过靶向表观遗传调控因子EZH2（Zeste同源物增强子2），揭示了其抑制剂GSK343通过抑制H3K27三甲基化(H3K27me3)重塑肿瘤细胞表型的创新机制。研究人员采用CDDP耐药细胞模型，证实20μM GSK343可显著抑制EZH2活性，同步降低肿瘤细胞增殖、迁移侵袭能力并诱导凋亡，为克服膀胱癌化疗耐药提供了新型联合治疗策略。

　　

膀胱癌作为全球第二大泌尿系统恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战——约50%肌层浸润型患者对一线化疗药物顺铂(CDDP)产生获得性耐药，导致5年生存率不足40%。这种耐药性背后潜藏着复杂的表观遗传机制，其中组蛋白甲基转移酶EZH2（Enhancer of Zeste Homolog 2）介导的H3K27三甲基化(H3K27me³)修饰尤为关键。EZH2作为多梳抑制复合体2(PRC2)的核心催化亚基，通过沉默抑癌基因促进肿瘤进展，但其在膀胱癌耐药中的具体作用尚未阐明。针对这一科学问题，来自中国的研究团队在《Molecular Genetics and Genomics》发表重要成果，系统解析了EZH2特异性抑制剂GSK343逆转CDDP耐药的作用机制。

研究采用CCK-8细胞活性检测、克隆形成实验、划痕愈合实验、Transwell侵袭实验和流式细胞术等关键技术，以CDDP耐药的T24R和5637R膀胱癌细胞为模型，评估了不同浓度GSK343(5-20μM)对EZH2/H3K27me³信号通路及恶性表型的影响。

GSK343降低CDDP耐药BCa细胞中H3K27me³水平
免疫印迹分析显示，耐药细胞EZH2和H3K27me³表达显著高于亲代细胞。20μM GSK343处理48小时可特异性抑制两者表达，效果优于低浓度组(5/10μM)，证实其剂量依赖性抑制作用。

GSK343抑制CDDP耐药BCa细胞增殖
CCK-8实验表明20μM GSK343能持续72小时显著降低细胞活力。克隆形成实验进一步验证该浓度使菌落数减少80%以上，证明其长效增殖抑制效应。

GSK343削弱CDDP耐药BCa细胞转移能力
划痕实验显示药物处理组24小时迁移细胞数减少60%，Transwell实验揭示侵袭细胞数下降75%，共同证实GSK343可阻断肿瘤转移关键步骤。

GSK343诱导CDDP耐药BCa细胞凋亡
流式细胞检测显示20μM GSK343使凋亡率提升3-5倍，伴随cleaved Caspase-3等凋亡标志物上调，表明其通过激活程序性死亡通路克服耐药。

该研究首次阐明GSK343通过竞争性结合EZH2的S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结合域，阻断H3K27me³沉积，进而逆转CDDP耐药的分子机制。相较于已获批的EZH2抑制剂Tazemetostat，GSK343展现出对膀胱癌特异性耐药标志物的精准调控优势。值得注意的是，研究揭示了EZH2-KDM6A（组蛋白去甲基化酶）动态平衡破坏可能是耐药关键，为开发联合靶向策略提供新思路。尽管缺乏体内实验验证，这项工作仍为临床解决膀胱癌化疗耐药难题提供了理论依据——通过表观遗传干预重新激活被沉默的抑癌通路，或将成为改善患者预后的突破口。未来研究需进一步探索GSK343与CDDP联用的协同效应，以及耐药细胞中EZH2非经典功能（如与NF-κB通路串扰）的调控作用。