整合长短读长测序数据物理定相技术提升遗传性耳聋新致病变异鉴定效能

来自中国耳聋遗传联盟（CDGC）的研究人员针对家系数据缺失的遗传性耳聋（HHL）病例，通过整合短读长全基因组测序（srWGS）与纳米孔长读长测序（lrWGS），实现了结构变异（SVs）和小变异（SNVs/InDels）的协同定相，成功解析了MARVELD2和CDH23基因的复合杂合致病模式，为无家族史患者的精准诊断提供了新范式。

　　

这项突破性研究展示了如何利用长短读长测序的"双剑合璧"破解遗传性耳聋的基因密码。当传统家系分析无法开展时，研究人员巧妙组合短读长全基因组测序（srWGS）和纳米孔长读长测序（lrWGS），前者精准捕捉单核苷酸变异（SNVs）和小片段插入缺失（InDels），后者则擅长揪出结构变异（SVs）并实现超长距离单倍型定相。

在中国耳聋遗传联盟（CDGC）两名疑难病例中，该方法成功对87%和83%的染色体区域完成定相，单倍型区块平均长度分别达到661.9 kb和309.9 kb。研究人员在201个耳聋相关基因中精确定位了483和434个小变异，以及3个和6个编码区/剪接区杂合SVs。

最激动人心的发现来自MARVELD2基因：一个已知致病突变c.782G>A与新型缺失变异c.1183–1288_1503+195del形成"反式排列"的复合杂合状态。类似地，CDH23基因中c.5369-1G>A突变与c.-5-12_67+154del缺失的"反式组合"也被锁定。这些发现不仅为患者提供了确切的分子诊断，更开创了无家系数据条件下解析复杂遗传病因的新范式，让"基因侦探"们在缺少家族线索时依然能抽丝剥茧，揭开耳聋背后的分子悬案。