综述：心血管疾病的新兴趋势：铁死亡和铜死亡对心肌细胞死亡的影响

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）和铜死亡（cuproptosis）两种新型细胞死亡方式在心血管疾病（CVDs）中的分子机制及相互作用。通过解析铁代谢紊乱导致的脂质过氧化（LPO）和铜离子累积引发的线粒体三羧酸循环（TCA）蛋白脂酰化异常，文章揭示了二者在高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭（HF）和糖尿病心肌病（DCM）等疾病中的关键作用，并提出了靶向GPX4、FDX1等分子通路的治疗策略。

　　

引言

心血管疾病（CVDs）是全球健康的主要负担，包括缺血性心脏病（IHD）、中风和心力衰竭（HF）等。近年来，铁死亡和铜死亡作为两种新型调控性细胞死亡（RCD）形式，因其独特的代谢依赖机制成为研究热点。铁死亡由铁离子依赖的脂质过氧化驱动，而铜死亡则与铜离子介导的线粒体蛋白毒性应激相关，二者均通过破坏细胞稳态参与心血管病理进程。

铁死亡

铁死亡的核心特征是谷胱甘肽（GSH）耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活，导致脂质自由基积累。关键分子包括：

• 铁代谢：转铁蛋白受体1（TFR1）和铁转运蛋白（DMT1）调控细胞内铁池（LIP），过量Fe²⁺通过芬顿反应产生活性氧（ROS）。
• 脂质代谢：ACSL4和LPCAT3促进多不饱和脂肪酸（PUFA）氧化，生成毒性产物4-HNE和MDA。
• 调控通路：核因子E2相关因子2（Nrf2）通过上调SLC7A11和GPX4抑制铁死亡，而p53则通过抑制SLC7A11促进该过程。

铜死亡

铜死亡由铜离子累积触发，其特征为：

• 线粒体损伤：铜离子结合脂酰化蛋白（如DLAT），导致Fe-S簇蛋白降解和热休克蛋白70（HSP70）上调。
• 代谢紊乱：铜离子载体Elesclomol通过FDX1将Cu²⁺还原为Cu⁺，抑制TCA循环关键酶活性。
• 检测标志：FDX1和LIAS表达下降及DLAT聚集是铜死亡的典型标志。

铁死亡与铜死亡的交互

1. GSH枢纽作用：GSH既是GPX4的辅因子，又可螯合铜离子，其耗竭同时促进两种死亡形式。
2. p53调控：p53通过抑制SLC7A11诱导铁死亡，同时激活TCA循环增强铜死亡敏感性。
3. 线粒体交汇：TCA循环功能障碍和电子传递链（ETC）抑制是二者共同靶点。

心血管疾病中的机制

1. 高血压：血管紧张素II（Ang II）通过IL-6/STAT3通路下调GPX4，而铜代谢基因ATF3/SPI1调控SLC31A1表达。
2. 动脉粥样硬化：斑块内铁和铜超载通过氧化应激加速泡沫细胞死亡，FDX1和SLC31A1可作为诊断标志物。
3. 心力衰竭：线粒体能量代谢障碍是核心，AMPK激活通过抑制ACC1缓解铁死亡，而铜螯合剂修复心肌铜稳态。
4. 糖尿病心肌病：高糖环境通过AGEs上调SLC31A1，导致铜蓄积和Fe-S簇蛋白损耗。

治疗前景

靶向铁死亡和铜死亡的策略包括：

• 抗氧化剂：Ferrostatin-1（铁死亡抑制剂）和Elesclomol（铜离子载体）。
• 代谢调节：UK5099抑制线粒体丙酮酸转运以阻断铜死亡。
• 基因治疗：过表达SLC7A11或敲除FDX1以调控细胞死亡阈值。

结论

铁死亡和铜死亡通过金属离子代谢紊乱和线粒体功能障碍协同加剧心血管损伤。未来研究需进一步解析其交互网络，开发双靶点疗法以改善临床预后。