KIAA1522异构体转换通过调控LTR-RTs活性决定hESCs多能性状态转换的分子机制

人类胚胎干细胞(hESCs)存在na?ve和primed两种多能性状态。来自XX的研究人员通过RNA测序发现784个差异剪接基因，其中KIAA1522通过可变第一外显子(AFE)产生状态特异性异构体，其N端结构域和亚细胞定位存在差异。CUT&Tag实验揭示N-P异构体通过结合POU/FOX家族转录因子结合位点激活长末端重复逆转录转座子(LTR-RTs)，而P-P异构体通过锌指蛋白结合位点抑制LTR-RTs。该研究首次阐明KIAA1522异构体转换通过调控LTR-RTs活性平衡多能性状态转换的分子机制。

　　

这项突破性研究揭示了人类胚胎干细胞(hESCs)在na?ve和primed两种多能性状态转换过程中的关键调控机制。科研人员通过高通量RNA测序技术，在784个基因中发现了显著的差异剪接(AS)事件，其中KIAA1522基因尤为引人注目——该基因通过可变第一外显子(AFE)的选择性使用，产生具有不同N端结构域和亚细胞定位的特征性异构体。

令人惊叹的是，KIAA1522的这种可变剪接模式在人类和小鼠之间表现出高度保守性。研究人员采用创新的切割标记测序技术(CUT&Tag)，在特异性过表达或敲低特定异构体的细胞中进行深入研究，发现na?ve特异性(N-P)异构体能够上调na?ve标志基因表达，并通过结合富含POU和FOX家族转录因子结合位点的模体，显著激活长末端重复逆转录转座子(LTR-RTs)的活性。

相反地，primed特异性(P-P)异构体则表现出完全不同的调控特性：它促进primed标志基因表达，并通过结合富含锌指蛋白结合位点的模体，有效抑制LTR-RTs的活性。这些发现不仅绘制了hESCs多能性状态特异的剪接图谱，更重要的是揭示了KIAA1522通过异构体特异性调控LTR-RTs活性，与不同转录调控因子协同作用，精确平衡na?ve和primed多能性状态转换的分子机制。