全国性病例对照研究揭示系统性糖皮质激素使用与乳腺癌风险的负相关性

本研究针对长期使用糖皮质激素(glucocorticoids)可能增加乳腺癌风险的临床担忧，通过丹麦全国医疗登记系统开展大规模病例对照研究(67,829例乳腺癌患者vs 678,290对照)。研究发现长期使用(≥1000 DDDs)系统性糖皮质激素与乳腺癌风险降低13%显著相关(OR=0.87)，且呈现剂量-反应关系(每500 DDDs OR=0.96)。该研究首次在全国范围内证实糖皮质激素不增加而可能降低乳腺癌风险，为临床用药安全提供重要循证依据。

　　

在当代医学实践中，糖皮质激素作为强效抗炎和免疫调节药物，被广泛应用于过敏、风湿性疾病和自身免疫性疾病等多种病症的治疗。然而，这类"双刃剑"药物长期使用可能带来的癌症风险始终是临床关注的焦点问题。特别是对于乳腺癌这一全球女性最常见的恶性肿瘤，糖皮质激素理论上既可能通过免疫抑制作用促进肿瘤发生，又可能通过抑制雌激素和炎症产生保护效应。这种生物学特性的矛盾使得糖皮质激素与乳腺癌风险的关系成为亟待解答的重要科学问题。

此前的研究证据存在明显局限性：样本量普遍较小，缺乏对乳腺癌亚型(如雌激素受体状态)和临床分期的细致分析，更缺少长期用药的剂量-效应关系数据。法国E3N队列研究曾提示糖皮质激素可能对不同分期的乳腺癌产生截然不同的影响，但这一发现需要更大规模研究的验证。在此背景下，由巴黎萨克雷大学、南丹麦大学和贝尔法斯特女王大学组成的国际研究团队利用丹麦完善的全国医疗登记系统，开展了一项设计严谨的大规模病例对照研究，相关成果发表在《Breast Cancer Research》上。

研究团队采用了基于全国医疗登记系统的嵌套病例对照研究设计，通过丹麦癌症登记系统识别2001-2018年间67,829例经组织学确诊的浸润性乳腺癌患者，按出生年份和日历时间1:10匹配678,290例人群对照。暴露数据来自国家处方登记系统，定义"长期使用者"为累计使用≥1000定义日剂量(DDD_s)。通过条件logistic回归计算比值比(OR)及95%置信区间，并针对多种潜在混杂因素进行调整，包括合并症、免疫抑制剂使用和激素替代疗法等。

研究结果部分，表1展示了病例和对照的基本特征。研究人群的中位年龄为62岁，75%为导管腺癌，12%长期使用糖皮质激素。表2显示主要分析结果：与从未使用者相比，长期使用糖皮质激素(≥1000 DDD_s)与乳腺癌风险降低13%显著相关(调整后OR=0.87，95%CI 0.77-0.97)，且每增加500 DDD_s风险降低4%(OR=0.96，95%CI 0.94-0.99)。这种保护效应在泼尼松龙(prednisolone)等特定糖皮质激素中尤为明显。

表3和表4分别按雌激素受体(ER)状态和肿瘤分期进行分层分析。结果显示，糖皮质激素的保护作用在不同ER状态(ER+与ER-)和不同临床分期(局限期与非局限期)中均保持一致，不存在显著异质性(P_homogeneity≥0.22)。补充分析发现，这种保护效应在导管腺癌中更为显著(OR=0.80)，而在其他组织学类型中不明显。

研究讨论部分指出，这是迄今为止规模最大的探讨糖皮质激素与乳腺癌风险关系的研究。结果与团队先前在法国队列中的发现部分一致，但未观察到糖皮质激素对不同分期乳腺癌的差异化影响。可能的保护机制包括：通过激活糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor)抑制雌激素诱导的细胞增殖，特别是对ER+肿瘤；通过调节磺基转移酶SULT1E1加速雌激素代谢失活；以及抗血管生成和抗炎作用等。研究同时指出，观察到的保护效应可能存在"健康使用者偏倚"，即长期用药者可能代表基线风险较低的人群。

这项全国性研究的重要价值在于，它首次基于大规模人群数据证实系统性糖皮质激素使用不增加乳腺癌风险，反而可能具有适度的保护作用，且这种关联不受ER状态或肿瘤分期的影响。研究结果为临床医生评估糖皮质激素长期治疗的风险收益比提供了重要参考，也为理解激素与乳腺癌的复杂关系提供了新的流行病学证据。未来研究需要进一步阐明潜在的生物学机制，并探索不同用药指征下这种关联的可能差异。