右美托咪定通过γ-氨基丁酸信号通路促进结直肠癌进展的机制研究

本研究揭示了麻醉药物右美托咪定(DEX)通过激活γ-氨基丁酸(GABA)能信号通路促进结直肠癌(CRC)进展的新机制。研究人员发现DEX通过上调GLS1和GAD1表达促进GABA合成释放，并通过GB1e亚基激活GSK3β/β-catenin信号通路诱导上皮-间质转化(EMT)，为围手术期麻醉药物选择及肿瘤治疗靶点开发提供了重要理论依据。

　　

在肿瘤生物学领域，神经递质对肿瘤微环境的调控日益受到关注。γ-氨基丁酸(GABA)作为中枢神经系统主要抑制性神经递质，近年被发现可由肿瘤细胞自主合成，并通过自分泌/旁分泌方式参与肿瘤进展。然而，麻醉药物如何通过调控GABA能信号通路影响肿瘤生物学行为的机制尚不明确。复旦大学肿瘤研究中心的研究团队在《Cancer》发表的研究，首次揭示了临床常用麻醉药右美托咪定(DEX)通过激活GABA能信号通路促进结直肠癌恶性进展的分子机制。

研究采用TCGA数据库分析、临床样本检测（10例CRC患者手术标本）、细胞实验（RKO和SW480细胞系）及裸鼠移植瘤模型等关键技术方法。通过Western blot、免疫荧光、伤口愈合和Transwell实验评估细胞行为，结合GABA含量检测和受体亚基分析，系统阐明了DEX的促瘤作用机制。

GLS1在CRC中高表达且与不良预后相关
临床样本分析显示，GLS1在CRC组织中的表达显著高于癌旁组织。TCGA数据证实GLS1高表达患者总体生存期(OS)和无病生存期(DFS)更短，提示GLS1是CRC预后不良的潜在标志物。

DEX剂量依赖性上调GLS1和GAD1表达
体外实验发现，1μM DEX处理可显著增加CRC细胞中GLS1和GAD1蛋白水平。GLS1抑制剂BPTES能逆转DEX诱导的细胞增殖、迁移和侵袭能力增强，证实DEX通过GLS1依赖途径促进肿瘤恶性行为。

DEX促进GABA释放依赖α₂受体
ELISA检测显示DEX处理使细胞培养上清GABA含量增加2.3倍，该效应可被α₂受体拮抗剂育亨宾抑制。GAD1抑制剂3-MPA同样阻断DEX诱导的GABA释放，表明DEX通过双重调控促进GABA能信号激活。

GABBR1/GB1e在CRC中发挥促癌作用
免疫组化显示GABBR1在CRC组织高表达且与不良预后相关。机制研究发现DEX特异性上调GB1e而非GB1a亚基表达，shRNA敲低GB1e可显著抑制DEX诱导的Ki67表达、伤口愈合和Transwell侵袭。

GB1e通过GSK3β/β-catenin通路促进EMT
DEX处理抑制GSK3β Tyr²¹⁶位点磷酸化，稳定β-catenin表达并诱导EMT标志物改变（E-cadherin下调，N-cadherin上调）。GB1e敲除可逆转这些效应，证实GB1e是DEX激活Wnt/β-catenin通路的关键介质。

动物实验验证GB1e的促瘤作用
裸鼠移植瘤实验显示，DEX处理组肿瘤体积和重量较对照组增加1.8倍，而GB1e敲除组肿瘤生长显著受抑。免疫组化证实DEX组GB1e和Ki67表达显著升高。

该研究首次阐明DEX通过α₂受体-GABA-GB1e轴激活GSK3β/β-catenin信号通路促进CRC进展的分子机制。临床意义在于：①为围手术期麻醉药物选择提供循证依据；②揭示GB1e可作为CRC治疗新靶点；③提出靶向GABA能信号通路的联合治疗策略。研究创新性地将麻醉药物、神经递质代谢与肿瘤EMT过程相联系，为肿瘤神经生物学研究开辟了新视角。