棕榈酰化调控因子ZDHHC18通过抑制铜死亡驱动肾透明细胞癌进展的机制研究

本研究针对肾透明细胞癌(ccRCC)中蛋白棕榈酰化(S-palmitoylation)的调控机制展开深入探索。研究人员通过多组学分析发现ZDHHC18作为关键棕榈酰化转移酶，通过抑制脂肪酸代谢和铜死亡(cuproptosis)促进肿瘤进展，并构建了基于机器学习的新型预后模型。该研究为ccRCC的靶向治疗提供了新思路，相关成果发表于《Cancer Cell International》。

　　

肾细胞癌占成人恶性肿瘤的2-3%，其中透明细胞亚型(ccRCC)因VHL基因突变导致治疗抵抗和易转移特性，五年生存率不足5%。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)改善了晚期患者生存，但肿瘤异质性和代谢重编程仍是重大挑战。蛋白翻译后修饰(PTMs)作为细胞信号调控的核心机制，其棕榈酰化修饰通过增加蛋白疏水性影响定位与功能，在多种癌症中发挥关键作用，但在ccRCC中的机制尚未阐明。

苏州第九医院联合多家医疗中心的研究团队通过整合TCGA-KIRC和GEO数据库的转录组数据，结合机器学习算法和实验验证，系统揭示了棕榈酰化调控网络在ccRCC中的临床价值。研究发现ZDHHC18通过抑制铜死亡通路促进肿瘤增殖，相关成果发表于《Cancer Cell International》，为代谢干预治疗提供了新靶点。

研究采用TCGA-KIRC队列进行共识聚类分析，利用101种机器学习方法构建预后模型，通过空间转录组(ST)和CRISPR筛选验证靶点功能。实验部分采用免疫组化(IHC)检测临床样本，通过siRNA敲低和CCK-8/克隆形成实验验证ZDHHC18的促癌作用，并采用铜离子诱导体系评估铜死亡敏感性。

棕榈酰化代谢簇的生物学特征
分析34个棕榈酰化相关基因(PRGs)发现，26个在ccRCC中差异表达，其中ZDHHC18等8个基因与不良预后显著相关。共识聚类鉴定出4个亚型，其中簇3患者生存期最短，伴随脂肪酸代谢通路抑制。

棕榈酰化风险评分构建
随机生存森林(RSF)模型以最高C-index 0.726入选，风险评分与患者OS显著负相关。多因素分析证实该评分是独立预后因素，时间依赖性ROC曲线显示5年预测AUC达0.917。

ZDHHC18的功能验证
生物信息学显示ZDHHC18表达与铜死亡标志物(FDX1、DLAT等)负相关，与抑制剂(MTF1、CDKN2A)正相关。实验证实ZDHHC18在ccRCC组织表达量较正常组织高3.2倍，敲低后肿瘤细胞增殖率下降47%，铜死亡敏感性提升2.3倍。

该研究首次建立ccRCC棕榈酰化修饰的分子分型体系，揭示ZDHHC18通过"脂肪酸代谢-铜死亡"轴促进肿瘤进展的机制。临床转化方面，基于29个PRGs构建的诺模图(nomogram)可实现个体化预后预测，而ZDHHC18的发现为开发靶向铜死亡的小分子药物提供了理论依据。研究局限性在于需扩大临床样本验证模型效能，ZDHHC18底物蛋白的鉴定将是未来重点方向。