miR-375通过调控PDPK1促进小肠神经内分泌肿瘤进展的机制研究：生物信息学分析

本研究针对小肠神经内分泌肿瘤(SBNETs)诊断和治疗靶点匮乏的临床难题，通过整合GSE70534、GSE103317和GSE65286数据集，采用XGBoost算法筛选出hsa-miR-375等5个特征miRNA。研究发现miR-375通过调控PDPK1影响AMPK/PPAR信号通路，并与免疫微环境相关，为SBNETs提供了新型诊断标志物和177Lu-DOTATATE治疗靶点，具有重要转化医学价值。

　　

在消化系统肿瘤领域，小肠神经内分泌肿瘤(SBNETs)因其独特的生物学行为和有限的治疗选择备受关注。这类起源于神经内分泌细胞的肿瘤虽然生长缓慢，却具有极高的转移倾向——约50%患者在确诊时已发生肝转移，超过80%存在肠系膜淋巴结转移。更令人担忧的是，全球范围内SBNETs的发病率和患病率持续攀升，而患者5年生存率仅69%，晚期病例预后更差。当前临床面临两大困境：一方面缺乏有效的早期诊断标志物，另一方面手术切除后复发转移率高，亟需揭示其分子机制并开发新型靶向治疗策略。

针对这一重大临床需求，广西医科大学第五附属医院肿瘤科陶仁（Tao Ren）团队联合广西中医药大学第一附属医院肿瘤科韩雪琼（Xueqiong Han）课题组，通过多组学整合分析揭示了miRNA调控网络在SBNETs中的关键作用。这项发表在《Discover Oncology》的研究创新性地将生物信息学与分子对接技术相结合，不仅发现了具有诊断价值的miRNA标志物群，更阐明了miR-375/PDPK1轴在肿瘤进展中的核心机制，为开发靶向治疗提供了理论依据。

研究团队采用三大关键技术路线：首先从GEO数据库获取28例SBNETs和14例正常组织的miRNA表达谱(GSE70534)作为训练集，19例肿瘤和6例正常样本(GSE103317)作为验证集，以及10对肿瘤-正常组织的mRNA数据(GSE65286)；其次运用limma包筛选差异表达基因，XGBoost机器学习算法鉴定特征miRNA；最后通过WGCNA构建共表达网络，结合TargetScan预测和分子对接验证关键靶点。免疫浸润分析采用ssGSEA算法评估22种免疫细胞活性。

研究结果呈现四大重要发现。在"特征miRNA鉴定"部分，通过交叉分析获得57个共同差异miRNA，XGBoost模型筛选出hsa-miR-375、hsa-miR-107等5个AUC值>0.96的高效诊断标志物，其中miR-375在肿瘤组织中表达显著上调。在"生物学功能解析"方面，8606个差异mRNA富集于AMPK信号通路、碳代谢和细胞凋亡等关键通路，WGCNA分析鉴定出5个共表达模块包含8551个基因。"靶向调控网络"研究显示，miR-375可靶向调控15个模块基因，其中PDPK1与治疗药物177Lu-DOTATATE的靶点SSTR1呈现最强相关性（分子对接评分11.77）。最后的"免疫微环境"分析揭示，PDPK1与嗜酸性粒细胞正相关，与细胞毒性细胞负相关，且CD200检查点表达异常。

讨论部分强调了该研究的双重突破：理论层面首次阐明miR-375通过激活PDPK1促进SBNETs进展的分子机制，临床层面则提供了一套包含5个miRNA的诊断模型和潜在治疗靶点。特别值得注意的是，PDPK1作为PDK1激酶编码基因，能通过Akt等下游靶点调控细胞增殖，其与SSTR1的强相关性为177Lu-DOTATATE的精准治疗提供了新依据。局限性在于缺乏体内外实验验证和预后分析，但研究者提出的miRNA-PDPK1-免疫微环境调控轴，为开发联合免疫检查点抑制剂的新型疗法指明了方向。

这项研究的意义在于将计算生物学与临床需求紧密结合：通过机器学习筛选的miRNA特征谱可实现SBNETs的早期无创诊断；揭示的miR-375/PDPK1机制为靶向药物开发提供新靶点；发现的免疫微环境特征则提示联合免疫治疗的可能性。未来研究可深入探索如何通过抑制这一信号轴逆转肿瘤免疫抑制微环境，或将改变当前SBNETs的治疗格局。