基于真实世界证据的帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌中的比较效果评估：药物价格谈判背景下的方法学考量

本研究针对《降低通胀法案》下医保价格谈判对真实世界证据(RWE)的需求，以帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)为案例，通过电子健康记录数据分析发现：不同方法学选择会导致生存获益评估存在显著差异(OS差异达2.7个月)，强调透明报告和情景分析对CMS决策的关键价值，为高成本免疫治疗的医保定价提供方法学框架。

　　

在医疗费用持续攀升的背景下，美国《降低通胀法案》授权医疗保险与医疗补助服务中心(CMS)对高成本药物进行价格谈判，其中真实世界证据(RWE)成为评估药物临床价值的重要依据。然而，如何确保这些非随机化数据的可靠性，特别是在肿瘤免疫治疗领域，成为政策制定者面临的重大挑战。以PD-1抑制剂帕博利珠单抗为例，虽然其治疗晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)的临床试验结果明确，但在真实临床实践中，老年患者、合并症等因素可能导致疗效差异，这使得基于真实世界数据的比较效果研究(CER)对医保决策至关重要。

科罗拉多大学安舒茨医学院联合佩奇大学等机构的研究团队，针对这一政策需求开展了创新性研究。他们发现，方法学选择会显著影响帕博利珠单抗相对于化疗方案的生存获益评估——在非鳞状细胞癌患者中，总生存期(OS)差异可从无统计学意义波动至2.7个月的显著改善(95%CI 1.2-4.8)。这项发表于《PharmacoEconomics》的研究，首次系统评估了时间周期选择、PD-L1状态调整、治疗方案定义和换药处理等关键方法学决策对医保谈判证据的影响。

研究团队采用电子健康记录(EHR)衍生的去标识化数据库，纳入2011-2023年间280家美国癌症中心的aNSCLC患者数据。通过逆概率加权(IPW)控制混杂因素，主要评估真实世界无进展生存期(rwPFS)和总生存期(OS)。创新性地采用时间分层PS模型处理治疗可及性偏差，并针对PD-L1表达水平(肿瘤比例评分≥1%)进行亚组分析。研究特别关注65岁以上或享有Medicare的患者群体，确保结果对医保决策的适用性。

【研究结果】

1. 患者特征与平衡
   通过IPW调整后，所有协变量的标准化均值差≤0.1。值得注意的是，对照组中80%-84%患者缺乏PD-L1检测数据，凸显真实世界数据的不完整性。鳞癌患者中帕博利珠单抗组的中位年龄为72.6岁，较准确反映了Medicare人群特征。

2. 治疗效果评估
   在非鳞状队列(Indication 1)，帕博利珠单抗联合方案的OS获益随分析方法而变化：时间分层模型显示1.9个月差异(95%CI 0.4-4.1)，而使用2011-2016年历史对照时差异扩大至2.7个月。鳞癌队列(Indication 2)结果更稳定，OS改善1.4-3.6个月。但PD-L1≥1%患者(Indication 3)的单药治疗未显示显著优势。

3. 情景分析启示
   • 时间周期选择：仅分析2017年后数据会使OS差异丧失显著性
   • PD-L1调整：增加该协变量后，鳞癌组OS获益提升至3.6个月
   • 治疗方案定义：不同化疗方案组合可导致评估结果方向性改变
   • 换药处理：是否截尾PD-1/PD-L1抑制剂换药显著影响效果估计

【结论与讨论】
这项研究揭示了RWE用于医保谈判的"双刃剑"特性：既能反映临床试验未覆盖的人群特征，又受方法学选择的高度敏感。三个关键发现尤其值得关注：(1)使用历史对照可能高估新型疗法获益；(2)PD-L1检测缺失导致残余混杂；(3)"市场篮子"式对照组构建可能模糊治疗差异。

研究团队特别强调，在评估PD-1抑制剂这类可能改变疾病自然史的疗法时，传统风险比(HR)可能违反比例风险假设，建议采用限制性平均生存时间(RMST)等替代指标。这些发现为CMS建立RWE质量标准提供了实证依据——包括强制情景分析、透明报告方法学选择、以及针对老年人群的特殊考量。

该研究的政策意义在于：首次系统量化了方法学变异对高成本肿瘤药物价值评估的影响，为平衡内部效度与外部真实性提供了操作框架。随着免疫治疗进入医保谈判名单，这种基于真实临床实践的证据生成模式，可能成为连接临床疗效与社会价值评估的关键桥梁。未来研究需解决PD-L1数据缺失、社会经济因素调整等限制，以进一步提升RWE在卫生技术评估(HTA)中的决策支持作用。