代谢型谷氨酸受体与毒蕈碱受体调节剂对MK-801诱导的NO依赖性过程损伤的影响及其在精神分裂症治疗中的潜在应用

本研究针对精神分裂症认知症状的治疗难题，通过激活代谢型谷氨酸受体(mGlu)和毒蕈碱受体(M)，系统评估了LY487379(mGlu2 PAM)、CDPPB(mGlu5 PAM)、VU0357017(M1 AA)和VU0152100(M4 PAM)对MK-801模型小鼠NO/cGMP通路、氧化应激及GLT-1 S-亚硝基化的调控作用。研究发现这些配体通过降低SOD活性、减少血浆NOx水平、恢复GLT-1表达等机制改善神经血管功能，为开发靶向NO通路的新型抗精神病药物提供了实验依据。

　　

精神分裂症作为一种复杂的神经精神疾病，其认知功能障碍始终是临床治疗的难点。传统抗精神病药物对阴性症状和认知缺陷改善有限，且可能加剧内皮功能障碍。近年来，一氧化氮(NO)信号通路的异常被证实与疾病病理密切相关——从NMDA受体功能失调引发的NO合成紊乱，到活性氧(ROS)积累导致的神经血管单元损伤，这些变化共同构成了"谷氨酸-NO-cGMP轴"的崩溃。更棘手的是，现有药物可能进一步损害NO介导的神经传递，这使得开发既能改善症状又不干扰NO稳态的新型治疗策略成为当务之急。

波兰科学院药理学研究所的研究团队在《Pharmacological Reports》发表的研究，创新性地聚焦于代谢型谷氨酸受体(mGlu)和毒蕈碱受体(M)调节剂对NO通路的调控作用。研究人员采用经典的MK-801诱导的精神分裂症小鼠模型，系统评估了mGlu₂正向变构调节剂(PAM) LY487379、mGlu₅ PAM CDPPB、M₁变构激动剂VU0357017和M₄ PAM VU0152100对NO依赖性生物化学过程的影响。

关键技术方法包括：通过ELISA检测脑组织cGMP水平；采用Griess法测定血浆亚硝酸盐(NOx)含量；使用NBT法在人和小鼠星形胶质细胞系中评估氧化应激；应用生物素转换技术分析GLT-1等蛋白的S-亚硝基化修饰；通过Western blot检测APP、GLT-1等蛋白表达变化。

cGMP水平
研究发现MK-801单独给药未改变cGMP水平，但联合VU0357017、VU0152100或LY487379显著降低海马cGMP生成。这一结果提示受体调节剂可能通过区域特异性方式影响NO-cGMP信号轴，其中M受体配体作用更为显著。

超氧化物歧化酶(SOD)活性
MK-801使皮层SOD活性显著升高，而所有测试化合物(除CDPPB外)均能逆转此效应。单独给药时，这些配体本身即可增强SOD活性，表明其具有直接抗氧化潜力。有趣的是在海马区，药物处理反而降低基础SOD活性，显示脑区特异性调控机制。

亚硝酸盐水平
MK-801组血浆NOx水平升高，所有测试化合物均能显著抑制这种异常升高。该结果与氧化应激指标变化一致，证实受体调节剂可系统改善NO代谢紊乱。

体外氧化应激分析
在人源1321N1星形胶质细胞系中，MK-801诱导的ROS生成可被所有测试化合物抑制；但在小鼠C8D1A细胞系中未见保护作用，提示种属差异可能影响药物应答。

S-亚硝基化修饰
虽然总蛋白S-亚硝基化不受MK-801影响，但受体调节剂普遍降低该修饰水平。特别值得注意的是：

1. MK-801显著降低皮层谷氨酸转运体1(GLT-1)表达，而受体调节剂能完全逆转此效应；
2. GLT-1的S-亚硝基化在所有处理组均增加，提示NO可能通过该修饰调控谷氨酸再摄取；
3. M₄调节剂VU0152100特异性增加APP表达，可能通过影响β-actin稳定性实现。

这项研究首次系统揭示了mGlu和M受体调节剂通过多靶点调控NO相关通路的作用谱系：既能减轻氧化应激指标(SOD、NOx)，又能稳定关键转运蛋白(GL T-1)表达，同时适度调节S-亚硝基化修饰。特别值得注意的是，虽然mGlu受体调节剂可能引起NOS解偶联的风险，但M受体配体展现出更全面的神经保护特性。这些发现为开发既能改善精神分裂症症状又不破坏NO稳态的联合用药策略提供了重要依据——例如将低剂量mGlu配体与NO供体联用，或优先选择M受体靶向药物。该研究不仅深化了对NO在精神分裂症中病理作用的理解，更为突破现有治疗瓶颈提供了新的分子视角和实验基础。