综述：SERCA阻断作为肥胖治疗策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）泵在肥胖治疗中的潜在价值，通过药理学和遗传学手段调控SERCA功能可改善代谢紊乱，其中抑制蛋白sarcolipin（SLN）作为关键靶点被重点探讨，为肥胖治疗提供了新思路。

　　

Abstract

肌浆/内质网钙ATP酶（SERCA）泵是维持脂肪细胞等各类细胞钙稳态的核心元件，其功能失调与肥胖发生密切相关。综述从分子机制到临床转化层面，系统探讨了通过药理学抑制剂（如毒胡萝卜素类似物）或基因编辑技术调控SERCA活性的治疗潜力。实验数据显示，SERCA功能抑制可促进脂肪细胞产热和能量消耗，其中内源性抑制蛋白sarcolipin（SLN）通过解耦联钙转运与ATP水解，显著增强白色脂肪组织褐变。

关键靶点与通路

SERCA2a亚型在脂肪组织中高表达，其活性受磷酸化和氧化应激调控。SLN作为天然调节剂，通过结合SERCA的跨膜结构域，改变钙泵动力学参数，导致钙渗漏和线粒体活性氧（ROS）生成增加，进而激活AMPK/PGC-1α信号通路。值得注意的是，SLN转基因小鼠模型显示，该通路可提升基础代谢率达15-20%，且不引起心律失常等副作用。

临床转化挑战

尽管临床前数据乐观，但SERCA抑制剂的组织特异性递送仍是难题。现有小分子抑制剂如cyclopiazonic acid（CPA）存在肝脏毒性，而基因疗法面临载体选择难题。此外，肥胖患者中SERCA表达存在异质性，需开发生物标志物进行患者分层。最新研究尝试通过纳米载体靶向脂肪组织SERCA，在灵长类模型中已实现选择性抑制。

未来方向

联合靶向SERCA与β₃-肾上腺素受体激动剂可能产生协同效应，而单细胞测序技术将有助于解析SERCA调控的细胞亚群特异性。研究者建议优先开发SLN模拟肽，其相较于小分子药物可能具有更好的安全性特征。