首个人类PET神经成像研究：[18F]OXD-2314在非阿尔茨海默病tau蛋白病变中的显像突破

本研究针对非阿尔茨海默病tau蛋白病变（如PSP、CBD等）缺乏特异性显像剂的难题，开发了新型放射性药物[18F]OXD-2314。通过自动化合成验证及首个人类PET研究（n=4），证实其安全性、快速脑摄取（峰值SUV 2.3）及均匀分布特性（VT 2.21-2.81 mL/cm3）。该研究为4R-tau病变的精准诊断和疗效评估提供了新工具，相关成果发表于《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》。

　　

研究背景与科学问题
tau蛋白病变是一类以微管相关蛋白tau异常聚集为特征的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD，混合3R/4R-tau）和非AD tau蛋白病变如进行性核上性麻痹（PSP，4R-tau）、皮质基底节变性（CBD）等。尽管FDA已批准Tauvid?等tau PET显像剂用于AD诊断，但这些示踪剂在非AD tau病变中表现不佳，存在结合位点差异和显像特异性不足的问题。开发能特异性识别非AD tau构象的新型放射性药物成为领域内迫切需求。

研究团队与创新设计
由加拿大多伦多大学、美国匹兹堡大学及瑞典Oxiant Discovery组成的研究团队，基于前期发现的tau结合新位点，优化设计出[18F]OXD-2314。该示踪剂在临床前研究中展现出对PSP、CBD等病变脑组织的高亲和力，且与现有tau示踪剂（如flortaucipir）具有不同结合表位。

关键技术方法

1. 自动化放射合成：采用商业模块合成[18F]OXD-2314，通过放化纯度（98±1%）、摩尔活性（211±73 GBq/μmol）等质控验证；
2. 动态PET/CT成像：4名健康受试者（49-65岁）接受120分钟扫描，同步动脉采血进行代谢校正；
3. 双组织室模型（2-TCM）分析：计算各脑区总分布容积（V_T），并与单室模型（1-TCM）比较拟合优度；
4. 代谢物分析：HPLC检测血浆中母体化合物比例（110分钟时55.5±5.5%）。

研究结果
1. 安全性验证
[18F]OXD-2314符合人体使用标准（表S1-S2），注射后未报告不良反应。其血液-血浆比稳定（0.96→0.85），游离分数0.41±0.20%。

2. 脑内动力学特征
PET显像显示示踪剂2分钟达脑内峰值（SUV 2.1±0.5），随后持续清除（图1D）。2-TCM计算的V_T在基底节区略高（2.81±0.43 mL/cm³），但全脑分布总体均匀（表1）。

3. 代谢稳定性
母体化合物在血浆中降解缓慢（110分钟剩余55.5%），主要代谢物极性增强（图1C），符合临床前观察到的低脑穿透性。

4. 扫描时间优化
90分钟采集可使V_T估算偏差<5%（表S4），显著提升临床可行性。

结论与意义
该研究首次证实[18F]OXD-2314在人类中的安全性和理想药代动力学特性，其均匀脑分布提示健康人群中无tau特异性结合。相较于现有tau示踪剂，该示踪剂的独特优势在于：

1. 靶向非AD tau构象：临床前数据显示其对4R-tau的高选择性；
2. 新型结合表位：避免与flortaucipir等示踪剂的交叉竞争；
3. 快速清除特性：有利于区分特异性与非特异性结合。

目前该团队正将研究扩展至PSP、CBD患者队列，未来可能为tau病变的早期诊断、亚型分型及治疗监测提供变革性工具。研究结果也提示需进一步验证基底节区略高V_T的生物学意义，并探索缩短扫描时间的可行性。