基于嘧啶代谢相关基因特征的乳腺癌预后预测及免疫微环境解析

本研究针对乳腺癌治疗中代谢重编程的关键作用，通过TCGA-BRCA队列数据分析，首次构建了包含10个嘧啶代谢相关基因(PMG)的风险评分模型。研究人员发现POLR2C作为核心基因可调控EMT和血管生成，联合抗PD-1与抗VEGFA治疗显著抑制三阴性乳腺癌进展，为乳腺癌精准治疗提供了新型代谢-免疫联合治疗策略。

　　

乳腺癌作为威胁女性健康的头号恶性肿瘤，尽管手术和药物治疗取得显著进展，但耐药性和转移导致的复发仍是临床重大挑战。代谢重编程作为癌症的重要特征，其中嘧啶代谢(PM)通过影响DNA/RNA合成在肿瘤进展中发挥关键作用。虽然靶向PM的药物已用于乳腺癌治疗，但PM相关基因(PMG)的预后预测价值及其与肿瘤微环境的交互机制尚不明确，这正是上海交通大学医学院附属瑞金医院团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究要解决的核心问题。

研究团队采用多组学整合分析方法，首先从TCGA-BRCA队列获取108个KEGG注释的PMG，通过共识聚类将患者分为三个PM亚型。运用LASSO回归构建包含CDA、DUT、NME6等10个基因的风险评分模型，结合CIBERSORT和MCPcounter评估免疫浸润特征。通过单细胞RNA测序筛选核心基因，并利用4T1原位移植瘤模型验证POLR2C的生物学功能及联合治疗效应。

研究结果部分：

1. 嘧啶代谢分型揭示预后差异
   通过共识聚类鉴定的PM-C亚型患者表现出最差的总生存期，其显著富集细胞周期、WNT信号等增殖相关通路（如HALLMARK E2F靶点和G2M检查点）。

   

2. PM风险模型的建立与验证
   基于10个PMG（包括正向调控的POLR2B、POLR2K和负向调控的POLR3GL）构建的风险评分模型，在ROC分析中显示出优秀的预测效能（AUC>0.7）。高风险组呈现典型的免疫抑制特征：M2型巨噬细胞浸润增加而CD8⁺ T细胞减少，且免疫检查点分子CD274(PD-L1)表达上调。

   

3. 核心基因POLR2C的功能解析
   单细胞测序显示POLR2C在恶性肿瘤细胞中高表达，与DNA损伤修复通路显著相关。体外实验证实敲低POLR2C可抑制MDA-MB-231细胞的迁移侵袭能力（Transwell实验显示侵袭细胞数减少63%），RNA-seq分析发现其下调VCAM1、CX3CR1等EMT相关基因。

   

4. 联合治疗的协同效应
   在4T1小鼠模型中，POLR2C敲除联合抗PD-1/抗VEGFA治疗使肿瘤体积缩小58%，肺转移结节减少72%。免疫组化显示治疗组E-cadherin表达上调而VEGFA下调，证实其通过双重调控EMT和血管生成发挥作用。

   

该研究创新性地建立了PMG特征与乳腺癌预后的关联体系，首次阐明POLR2C通过整合代谢重编程与免疫微环境调控的双重机制。临床转化方面，提出的代谢-免疫-抗血管三联治疗方案为三阴性乳腺癌提供了新的治疗范式，特别是针对传统免疫治疗应答不佳的高风险患者群体。未来研究可进一步探索POLR2C在染色质可及性调控及RNA修饰（如m⁵C）中的作用，以完善其分子机制图谱。