综述：肿瘤相关成纤维细胞的旁分泌信号在肿瘤免疫微环境中的核心调控作用

这篇综述深入探讨了肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过旁分泌信号（如TGF-β、IL-6、CXCL12等）重塑肿瘤免疫微环境（TME）的机制，揭示了其介导免疫抑制和免疫治疗抵抗的关键作用。文章系统梳理了CAFs亚型（如myCAFs、iCAFs、apCAFs）的异质性，提出靶向CAF-TME交互的策略（如TGF-β抑制剂galunisertib联合PD-1阻断）可逆转免疫逃逸，为临床联合治疗提供新思路。

　　

肿瘤相关成纤维细胞的旁分泌信号：肿瘤免疫微环境的“幕后黑手”

引言

肿瘤微环境（TME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞组成的复杂生态系统。其中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）作为最丰富的间质成分，通过分泌细胞因子、趋化因子和外泌体等，构建了支持肿瘤生长的“土壤”。尽管免疫治疗取得突破，但CAFs介导的免疫抑制仍是疗效受限的关键因素。

CAFs重塑肿瘤免疫微环境的机制

1. 细胞因子驱动的免疫抑制
CAFs分泌的TGF-β是免疫抑制的核心分子。在先天免疫中，TGF-β抑制NK细胞活化和树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能，促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和N2型中性粒细胞的分化。在适应性免疫中，TGF-β诱导调节性T细胞（Tregs）分化，并抑制CD8⁺ T细胞的细胞毒性。IL-6则通过STAT3通路上调PD-L1⁺中性粒细胞，促进髓系抑制细胞（MDSCs）的扩增。

2. 趋化因子介导的免疫细胞招募
CXCL12/CXCR4轴是CAFs招募免疫抑制细胞的重要通路。在乳腺癌中，CXCL12依赖性地募集M2型巨噬细胞和Tregs，形成“免疫沙漠”。胰腺癌中，阻断CXCR4（如AMD3100）可增强T细胞浸润，提升PD-L1抑制剂疗效。CCL2/CCR2轴则驱动单核细胞分化为M-MDSCs，进一步抑制T细胞功能。

3. 外泌体的信息传递
CAFs来源的外泌体携带circRNA（如circHIF1A）和miRNA（如miR-320a），通过调控Wnt/β-catenin和STAT3通路促进EMT和M2巨噬细胞极化。例如，circTBPL1在乳腺癌中通过外泌体传递，激活肿瘤干细胞特性。

4. 基质重塑与物理屏障
CAFs分泌的基质金属蛋白酶（MMPs）降解细胞外基质（ECM），同时增加基质硬度，形成阻碍T细胞浸润的物理屏障。MMP-2/9抑制剂可降低PD-L1表达，减少MDSCs浸润。

靶向治疗策略

1. 小分子抑制剂

• TGF-β通路：Galunisertib（LY2157299）通过上调CXCL9/10/11增强T细胞招募，与PD-1抑制剂协同增效。
• IL-6/JAK通路：托珠单抗（Tocilizumab）抑制STAT3磷酸化，逆转CAFs的促肿瘤表型。
• CXCL12/CXCR4轴：Plerixafor（AMD3100）在胰腺癌模型中显著减少纤维化，提升免疫检查点阻断疗效。

2. 天然化合物

• 多酚类：姜黄素（Curcumin）下调TGF-β和MMP-2，逆转CAFs活化；表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过抑制糖酵解削弱CAFs代谢耦合。
• 多糖类：香菇多糖（Lentinan）通过TLR4-NF-κB通路恢复T细胞功能。
• 纳米递送系统：人参皂苷Rg3脂质体（Rg3-PTX-LPs）靶向抑制IL-6/STAT3，重塑M1/M2巨噬细胞平衡。

挑战与展望

CAFs的高度异质性和动态可塑性为靶向治疗带来挑战。未来需结合单细胞多组学技术解析亚群特征，开发纳米载体递送系统以克服基质屏障。天然化合物的多靶点特性与免疫治疗的联合应用，如CXCL12抑制剂与CAR-T的协同，展现出广阔前景。

结论

CAFs通过旁分泌网络塑造免疫抑制性TME，是肿瘤治疗的关键靶点。靶向CAF信号（如TGF-β、CXCL12）联合免疫治疗，或将成为突破疗效瓶颈的新范式。