TRPV2通道介导的内质网与核周腔扩张机制：揭示朊病毒病中空泡变性的新视角

来自国际团队的研究人员通过重新审视50年前的数据，发现心脏糖苷(CGs)中毒与朊病毒病空泡变性的相似性。研究揭示Na+,K+-ATP酶(NKAs)过表达和应激可诱导内质网(ER)及核周腔(PNS)扩张，并证实TRPV2钙漏通道和PIKFYVE脂激酶在此过程中的关键作用，为朊病毒病海绵状变性机制提供新见解。

　　

最新研究将朊病毒蛋白与钠钾泵(NKAs)联系起来，重新解读了半个世纪前的发现：心脏糖苷(CGs)中毒啮齿动物与朊病毒病均会出现特征性空泡变性。早期假说曾被否定，因朊病毒主要损伤神经元，而CGs则导致星形胶质细胞内质网(ER)肿胀。有趣的是，表达人源化NKA α1亚基的小鼠模型中，空泡现象竟转移至神经元。

体外实验显示，过表达NKA α亚基或触发未折叠蛋白反应的毒素，会引发显著的内质网扩张，尤以核周腔(PNS)最为突出。值得注意的是，这种表型与NKAs的离子转运功能无关——即使催化失活的NKAs过表达也能诱发。通过药理学探针、离子荧光标记、拮抗剂和截短蛋白等手段，研究锁定内质网钙漏通道TRPV2是ER/PNS扩张的关键推手。

更引人注目的是，空泡形成伴随脂激酶PIKFYVE稳态水平下降，该分子已知调控内体-溶酶体膜动力学。最终，在朊病毒感染小鼠脑切片中，研究者捕捉到能被ER/PNS荧光标记填充的空泡结构，暗示这种机制可能参与朊病毒特征性的海绵状脑病变。