柚皮苷通过抗氧化与抗炎协同增效减轻阿霉素诱导的肾损伤及其抗癌作用研究

本研究针对阿霉素(DOX)化疗引发的肾毒性问题，由Mansoura大学团队探索了天然黄酮类化合物柚皮苷(NG)的肾脏保护机制。通过建立DOX诱导的肾损伤大鼠模型，发现NG能显著降低血清肌酐、尿素及炎症因子(IL-6/TNF-α)，上调抗氧化指标(GSH/Nrf2)，改善肾组织病理损伤，并通过MTT实验证实NG与DOX对喉癌(Hep-2)和结肠癌(HCT116)细胞具有协同抗癌效应。该研究为化疗肾毒性的防治提供了新策略，论文发表于《BMC Pharmacology and Toxicology》。

　　

化疗药物阿霉素(DOX)虽在多种癌症治疗中效果显著，但其剂量限制性肾毒性却成为临床难题——约60%患者会出现肾功能障碍，主要表现为肾小球萎缩、足细胞损伤和氧化应激爆发。这一副作用不仅降低化疗效果，更可能危及患者生命。传统解决方案往往顾此失彼：要么减弱化疗强度，要么承受器官损伤风险。面对这一困境，Mansoura大学的研究团队将目光投向了柑橘类水果中的天然成分柚皮苷(NG)，这种黄酮苷此前已被证实具有抗氧化和抗炎特性，但其在DOX肾毒性防护中的作用机制尚属空白。

为系统评估NG的肾脏保护效果，研究人员设计了多维度实验方案。通过建立DOX诱导的肾损伤大鼠模型，结合血清生化检测、组织病理分析、氧化应激指标测定及分子生物学技术，全面评估NG对肾功能的影响。体外实验则采用MTT法检测NG与DOX联用对癌细胞(Hep-2/HCT116)和正常肾细胞(Vero)的选择性毒性，并通过CompuSyn软件计算联合指数(CI)评估协同效应。

NG改善DOX诱导的肾功能障碍
DOX单次注射(15 mg/kg)导致血清肌酐、尿素氮(BUN)和乳酸脱氢酶(LDH)显著升高，而NG预处理(100 mg/kg×14天)使这些指标恢复近正常水平。肾损伤分子1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)的异常升高也被NG显著抑制，提示其对肾小管损伤具有修复作用。

组织病理学证据

DOX组大鼠呈现典型的肾小球萎缩和鲍曼囊间隙扩大，而NG联合组基本保持正常肾脏结构。PAS染色显示NG能显著恢复肾小球和肾小管基底膜多糖含量，定量分析证实肾小球周长改善率达68%。

氧化应激与炎症调控
NG通过双重机制发挥保护作用：一方面上调核因子E2相关因子2(Nrf2)表达，增强谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性，使丙二醛(MDA)和8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)水平降低3倍；另一方面抑制核因子κB(NF-κB)通路，使促炎因子IL-6和TNF-α mRNA表达下调，同时升高抗炎因子IL-10。

协同抗癌效应
体外实验显示NG对癌细胞具有选择性毒性：其对喉癌Hep-2细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)为50.58 μg/mL，而对正常肾细胞Vero的IC₅₀高达724.7 μg/mL。更值得注意的是，当NG与1/2 IC₅₀剂量的DOX联用时，对HCT116细胞的联合指数(CI)达0.45，呈现显著协同效应。

这项研究首次系统阐明了NG通过Nrf2/NF-κB信号轴减轻DOX肾毒性的分子机制，同时创新性地证实了其与化疗药物的协同抗癌作用。从临床转化角度看，NG作为天然膳食成分，其安全性已获多项毒理学研究验证，这为其作为化疗辅助用药提供了重要依据。未来研究可进一步探索NG在肿瘤微环境调控中的作用，以及其与其他抗癌药物的联用方案。该成果不仅为化疗相关性肾损伤提供了新的干预靶点，更开辟了"减毒增效"的肿瘤治疗新思路。