心肌损伤通过细胞外囊泡介导的心脑轴对话调控神经炎症的新机制

本研究针对心衰患者认知障碍高发但机制不明的临床难题，通过建立心肌损伤动物模型，首次揭示心脏分泌的富含miRNA-21-5p的细胞外囊泡(EVs)通过血脑屏障激活小胶质细胞，阐明了EV介导的心脑轴crosstalk导致神经炎症的新机制，为心源性痴呆的诊疗提供新靶点。

　　

心血管疾病与神经系统疾病的交互作用一直是医学研究的前沿领域。临床数据显示，20%-80%的心力衰竭(HF)患者伴随认知功能障碍(CGI)，这种心脑共病现象显著增加患者病死率。传统观点认为脑血流减少、全身炎症或神经激素激活是主要诱因，但越来越多的证据表明，细胞外囊泡(EVs)介导的器官间通讯可能扮演关键角色。EVs是直径30-300纳米的膜性囊泡，携带蛋白质、脂质和非编码RNA等生物活性物质，在组织损伤和疾病进展中发挥"分子快递"功能。特别值得注意的是，心脏在应激状态下会大量分泌富含微小RNA(miRNA)的EVs，但这些"心脏信使"如何穿越血脑屏障、影响脑功能仍是未解之谜。

针对这一科学难题，来自中国的研究团队在《JACC: Basic to Translational Science》发表重要成果。研究人员创新性地构建了心肌细胞膜特异性绿色荧光蛋白(GFP⁺)报告小鼠模型，结合心肌梗死(MI)手术，综合运用超速离心分离EVs、X-CLARITY全脑透明化成像、小胶质细胞体外培养等关键技术，首次绘制出心脏EVs在脑内的动态分布图谱，并揭示miRNA-21-5p通过调控蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)促进神经炎症的分子机制。

心脏EVs向脑部迁移
通过Myh6-Cre/mT/mG双荧光报告系统，研究发现心肌损伤后心脏分泌的GFP⁺ EVs在脑内分布显著增加，尤其在皮层和海马区富集。全脑三维成像显示，慢性心衰(CHF)小鼠脑内GFP信号较假手术组增强2.3倍，且这些心脏来源的EVs可被星形胶质细胞(GFAP⁺)和小胶质细胞(Iba1⁺)特异性摄取。

神经炎症激活
在心肌梗死8周后，小鼠脑组织中促炎因子水平显著升高：肿瘤坏死因子α(TNFα)增加3.2倍，白细胞介素1β(IL-1β)升高2.8倍，同时NLRP3炎症小体激活。透射电镜证实，心衰大鼠血浆和脑组织EVs中miRNA-21-5p含量分别增加2.1倍和1.8倍，且携带心脏特异性miRNA-208a，证实心脏EVs可突破血脑屏障。

EVs的时相效应
体外实验显示，心肌损伤3周时心脏EVs对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)有抑制作用，但6周后转为强烈激活，促炎因子TNFα和IL-6分泌增加4.5倍，呈现从代偿到失代偿的动态转变。这种双相调节提示EVs可能根据心脏病理阶段发挥不同作用。

miRNA-21-5p的核心作用
机制研究发现，心肌细胞和成纤维细胞在血管紧张素II刺激下，细胞内miRNA-21-5p水平分别上调3.1倍和下调40%，但EVs中分泌量均增加。人工转染miRNA-21-5p可使小胶质细胞PRMT1表达降低60%，同时NLRP3炎症小体激活，证实该miRNA通过表观遗传调控参与神经炎症。

这项研究开创性地揭示了"心脏损伤-EVs分泌-miRNA递送-神经炎症"的完整信号链条，为理解心脑交互提供了新范式。临床转化方面，循环EVs中miRNA-21-5p可能成为心源性痴呆的生物标志物，而靶向EVs分泌或miRNA-21/PRMT1通路有望开发新型干预策略。研究也存在若干局限：未评估性别差异、缺乏行为学验证、未区分不同心脏细胞来源EVs的异质性等，这些将为后续研究指明方向。总体而言，该成果为心脑共病的精准诊疗奠定了重要理论基础。