综述：胸腺先驱：揭示人类胸腺定植祖细胞的起源、特性与命运

这篇综述深入探讨了人类胸腺定植祖细胞（TSP）的研究进展，聚焦其骨髓来源、迁移机制及胸腺微环境驱动的分化命运，为免疫缺陷患者的胸腺再生（thymic rejuvenation）和T细胞重建提供了潜在干预靶点。

　　

Abstract

T细胞在胸腺的特殊微环境中发育，但其起源可追溯至骨髓中的造血干细胞（HSC）。尤其在人类中，那些通过循环系统迁移至胸腺组织的先驱细胞——胸腺定植祖细胞（Thymus Seeding Progenitors, TSP）的生物学特性和身份仍存在争议。这些细胞的造血谱系潜能及其在胸腺内的分化轨迹尚未完全阐明。此外，调控TSP归巢和胸腺定植的分子机制尚不明确，但这些机制可能对免疫缺陷个体的胸腺功能恢复（thymic rejuvenation）和高效T细胞生成具有重要转化意义。

胸腺定植祖细胞的起源争议

人类TSP的精确起源一直是研究焦点。尽管小鼠模型中已鉴定出部分前体细胞群，但人类TSP的等效群体仍难以界定。现有证据表明，TSP可能来源于骨髓中的多能祖细胞（MPP）或淋系偏向的祖细胞（LMPP），但其表面标志物和功能异质性导致分类困难。单细胞测序技术揭示，人类TSP可能包含具有不同分化潜能的亚群，部分群体保留髓系潜能，而另一些则严格限定于T细胞谱系。

胸腺微环境的命运调控

胸腺上皮细胞（TEC）和间质细胞通过Notch信号通路、CXCL12/CXCR4趋化因子轴等机制，塑造了TSP的分化轨迹。研究表明，胸腺不同区域（皮质与髓质）的微环境差异可能导致TSP亚群的分化偏好。例如，皮质区微环境高表达DLL4（Notch配体），驱动T细胞谱系定向；而髓质区可能通过IL-7等细胞因子支持特定亚群存活。

转化医学潜力与挑战

TSP研究的核心目标之一是改善免疫缺陷疾病（如SCID或HIV感染）的T细胞重建。动物模型显示，增强TSP归巢效率或体外扩增TSP可加速胸腺再生。然而，人类TSP的体外维持和扩增仍面临技术瓶颈，其分子调控网络的解析将为临床干预提供新策略。

未来方向

亟待解决的关键问题包括：人类TSP的精确分子标志、归巢受体的调控机制，以及微环境因子如何动态影响其命运决定。跨学科技术（如类器官培养和空间转录组）的应用，有望推动这一领域迈向转化医学的新阶段。