基于高通量测序的扩展性携带者筛查在中国安徽人群中的临床应用与生殖决策支持

为解决单基因遗传病防控难题，阜阳市人民医院联合华大基因团队开展基于NGS的扩展性携带者筛查(ECS)研究。该研究对2530名育龄人群进行152种隐性单基因病筛查，发现38.5%携带致病/可能致病(P/LP)变异，鉴定出4.12%高风险夫妇(ARCs)，并通过遗传咨询指导产前诊断(PGD)和胚胎植入前遗传学检测(PGT-M)选择，显著降低出生缺陷风险。

　　

单基因遗传病是导致出生缺陷的重要原因，全球已知超过6800种单基因病，其中2000余种为隐性遗传模式。这些疾病往往导致严重残疾甚至死亡，且多数缺乏有效治疗手段。传统筛查方法仅针对特定高发疾病（如地中海贫血、脊髓性肌萎缩症），但不同种族人群的致病基因携带率存在显著差异。中国作为人口大国，亟需建立符合本土人群特征的扩展性携带者筛查(ECS)体系。

阜阳市人民医院产前诊断中心联合华大基因团队在《Archives of Gynecology and Obstetrics》发表研究，首次系统评估了ECS在安徽阜阳地区育龄人群中的应用价值。研究采用定制化panel对152种隐性单基因病（142种常染色体隐性/AR，10种X连锁/XL）进行高通量测序(NGS)筛查，覆盖代谢病、神经肌肉疾病等多系统病症。

关键技术包括：1）针对2530名受试者（含486对夫妇）外周血样本进行目标区域捕获测序；2）基于ACMG标准进行变异解读；3）通过Sanger测序和MLPA技术验证变异；4）对高风险夫妇提供遗传咨询并追踪妊娠结局。

主要结果

1. 疾病携带率特征
   检出38.5%个体携带≥1个P/LP变异，前五位高发疾病为：DFNB4耳聋（SLC26A4基因c.919-2A>G突变，3.08%）、DFNB1A耳聋（GJB2基因c.235del突变，2.81%）、Wilson病（ATP7B基因p.Arg778Leu突变，2.57%）、Krabbe病（GALC基因p.Leu634Ser突变，2.37%）及苯丙酮尿症（PAH基因突变，2.13%）。X连锁疾病以Duchenne肌营养不良（DMD基因缺失突变，0.28%）最常见。

2. 高风险夫妇管理
   发现20对ARCs（4.12%），包括12对AR疾病携带夫妇（甲基丙二酸血症占比最高）和8名XL疾病携带女性。16对妊娠ARCs中，56.25%选择产前诊断，确认8例健康胎儿和1例经选择性减胎的双胎妊娠；5例拒绝诊断者中4例分娩健康婴儿。2对非妊娠夫妇通过PGT-M获得健康后代。

3. 跨种族数据对比
   中国人群AR疾病携带谱显著区别于欧美：DFNB4耳聋携带率是泰国研究的1.5倍，Wilson病携带率（2.57%）超OMIM数据库记载上限。X连锁疾病中DMD突变热点与西方人群存在差异（如高频检出外显子48-51缺失）。

研究意义
该工作首次绘制了安徽地区隐性单基因病携带图谱，证实ECS能有效识别1/25夫妇的生育风险。通过整合NGS技术与多学科咨询，为临床提供了可推广的筛查-诊断-干预路径。特别值得注意的是，针对中国高发的遗传性耳聋（DFNB1A/DFNB4）和代谢病（MMA）建立了本土化变异数据库，弥补了国际指南的种族局限性。研究还揭示：约30%个体携带单病种变异但未形成ARCs，提示需加强配偶协同筛查。

局限性在于部分夫妇拒绝介入性产前诊断（主要因费用和流产顾虑），未来需优化无创检测技术。作者建议将ECS前移至孕前阶段，并开发针对中国人群的简化筛查panel。这项研究为完善我国出生缺陷三级防控体系提供了重要循证依据。