综述：揭示衰老之谜：褪黑素在预防老年人神经退行性疾病中的潜力

这篇综述系统阐述了褪黑素（Melatonin）在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD）中的多靶点作用机制，重点探讨了其通过抗氧化（清除ROS/RNS）、抗炎（抑制TNF-α/IL-6）、调节昼夜节律（MT1/MT2受体）及保护胆碱能系统（增强ChAT表达）等途径延缓疾病进展的潜力，为老年神经保护提供了新策略。

　　

褪黑素与神经退行性疾病：衰老中的守护者

褪黑素的生物特性

作为松果体分泌的神经激素，褪黑素（Melatonin）的核心功能是调控昼夜节律。其合成受视交叉上核（SCN）驱动，夜间分泌量可达白昼的10倍。除中枢分泌外，胃肠道、视网膜等外周组织也能局部产生褪黑素。随着年龄增长，人体褪黑素水平呈现断崖式下降——80岁老年人的分泌量仅为青少年时期的10%，这种衰减与神经退行性疾病的发生显著相关。

褪黑素通过MT₁和MT₂两种G蛋白偶联受体发挥作用，这两种受体在AD患者大脑皮层和PD患者黑质区密度显著降低。值得注意的是，褪黑素还能直接中和自由基，其吲哚环结构可连续清除羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O₂^-）等活性氧物种（ROS），且不会产生促氧化中间体，这种"自杀式抗氧化"特性使其区别于普通抗氧化剂。

神经保护机制探秘

在AD模型中，褪黑素展现出三重保护作用：

1. 抗淀粉样蛋白沉积：长期给药使Tg2576小鼠脑内Aβ斑块减少40%，其机制涉及抑制β-分泌酶（BACE1）活性；
2. 调节tau蛋白：通过激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）降低tau蛋白过度磷酸化；
3. 胆碱能系统修复：在异氟烷麻醉模型中，10 mg/kg褪黑素预处理可使胆碱乙酰转移酶（ChAT）表达恢复至正常水平的85%。

对于PD，褪黑素通过MT₁受体保护多巴胺能神经元。在亨廷顿病（HD）的R6/2小鼠模型中，褪黑素使纹状体神经元存活率提高2.3倍，这种保护作用可被受体拮抗剂luzindole完全阻断。

临床转化挑战

尽管动物研究结果乐观，但临床数据呈现"剂量-时间"依赖性：

• 睡眠改善：3mg缓释制剂（Circadin?）使AD患者入睡时间缩短12分钟（p<0.05）；
• 认知保护：MCI患者每日服用5mg褪黑素6个月，MMSE评分较安慰剂组高2.1分；
• 局限之处：晚期AD患者对褪黑素反应微弱，可能与血脑屏障穿透率下降有关。

未来研究方向

当前亟待解决三大问题：

1. 给药方案优化：现有临床试验剂量跨度大（0.5-100mg/天），需建立年龄分层给药标准；
2. 联合治疗策略：褪黑素与胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）联用时，可能通过激活CREB/BDNF通路产生协同效应；
3. 生物标志物开发：6-磺胺氧基褪黑素（aMT6s）尿液排泄量或可作为疗效预测指标。

这种兼具"节律调节器"和"细胞守护者"双重身份的特性，使褪黑素成为对抗神经退行性疾病进程中极具潜力的多靶点干预分子。