透明质酸修饰的阳离子固体脂质纳米颗粒/siRNA复合物用于皮肤癌的透皮靶向治疗

为解决siRNA递送系统在稳定性和靶向性上的局限，韩国研究人员开发了透明质酸(HA)修饰的阳离子固体脂质纳米颗粒(CSLN)复合载体，通过静电结合血管内皮生长因子靶向siRNA(siVEGF)，实现透皮递送与肿瘤特异性靶向。该复合物显著降低VEGF mRNA水平并抑制肿瘤生长，为皮肤癌治疗提供了非侵入性新策略。

　　

皮肤癌作为全球高发恶性肿瘤，传统治疗面临侵入性创伤和全身毒副作用等挑战。RNA干扰(RNAi)技术虽能通过小干扰RNA(siRNA)精准沉默致病基因，但裸露的siRNA易被降解且难以穿透皮肤屏障。目前FDA批准的6款siRNA药物均依赖GalNAc(一种肝靶向递送载体)实现肝脏递送，存在器官靶向局限性和肝毒性风险。更棘手的是，皮肤角质层(SC)的致密结构阻碍了大分子药物的透皮吸收，使得siRNA皮肤递送效率低下。

韩国浦项科技大学的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表的研究中，创新性地将透明质酸(HA)的透皮促进特性与阳离子固体脂质纳米颗粒(CSLN)的载药优势相结合，构建了HA/CSLN/siVEGF三元复合物。该载体通过静电作用高效负载siRNA，借助HA与肿瘤表面CD44受体的特异性结合实现靶向递送，同时利用HA的角质层渗透能力突破皮肤屏障。研究证实该体系能显著抑制血管新生和肿瘤生长，为皮肤癌的局部治疗提供了新思路。

关键技术包括：采用薄膜水化法制备CSLN载体，通过动态光散射(DLS)表征纳米颗粒粒径与电位，利用共聚焦显微镜观察Cy3标记siRNA的细胞摄取，建立B16F10黑色素瘤小鼠模型评估体内抗肿瘤效果，采用实时定量PCR(qPCR)检测VEGF mRNA沉默效率。

合成与表征HA/CSLN复合物
通过优化DC-Chol(一种阳离子脂质)与DOPE(辅助脂质)的比例，制备出粒径约120 nm、zeta电位+35 mV的CSLN。HA包覆后复合物电位降至-20 mV，透射电镜显示核壳结构。体外实验表明，HA涂层显著降低CSLN对正常角质形成细胞的毒性，同时增强其在肿瘤微环境的蓄积。

透皮与靶向递送机制
Franz扩散池实验显示HA修饰使siRNA皮肤渗透量提升3倍，共聚焦成像证实复合物可到达真皮层。流式细胞术揭示HA/CSLN通过CD44介导的内吞进入黑色素瘤细胞，内化效率较未修饰组提高80%。

基因沉默与抗肿瘤效应
在B16F10荷瘤小鼠中，HA/CSLN/siVEGF组肿瘤体积较空白组减少68%，微血管密度下降72%。qPCR显示肿瘤组织VEGF mRNA表达量仅为对照组的19%，且全身毒性指标无异常。

该研究创新性地利用HA的双重功能——既作为透皮增强剂又作为靶向配体，解决了siRNA皮肤递送的两大瓶颈。CSLN的固态内核保障了载体稳定性，而HA的引入则突破了传统LNP的器官靶向限制。值得注意的是，这种模块化设计可适配不同治疗性核酸，为拓展至其他皮肤疾病（如银屑病、瘢痕疙瘩）治疗奠定基础。研究团队特别指出，该技术的临床转化需进一步优化大规模生产工艺并评估长期安全性。作为首个实现siRNA透皮肿瘤靶向的纳米载体，HA/CSLN系统为局部基因治疗提供了可推广的技术范式。