机器学习驱动的大数据靶标识别：DRD2作为银屑病治疗新靶点的发现与验证

本研究针对药物靶标发现瓶颈问题，开发了基于机器学习(ML)的靶标预测系统。通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)临床大数据计算报告比值比(ROR)，结合化学结构相似性算法锁定多巴胺受体D2(DRD2)为银屑病潜在靶点。动物实验证实DRD2激动剂喹吡罗可下调IL-17通路基因表达，显著改善咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病症状，为银屑病治疗提供了新策略。

　　

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，影响着全球约1-3%的人口。尽管生物制剂和JAK抑制剂的出现革新了治疗格局，但高昂的治疗费用和潜在并发症仍使许多患者无法获得有效治疗。更严峻的是，传统基于科学假说的靶标发现模式正面临创新瓶颈——过去20年FDA批准的新靶点数量逐年递减。如何突破人类认知局限，从海量医疗数据中挖掘潜在治疗靶点，成为亟待解决的难题。

日本大分大学的研究团队独辟蹊径，将机器学习(ML)与临床大数据相结合，构建了全新的靶标预测系统。该系统首先通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)中77,373例银屑病病例数据，计算849种药物的报告比值比(ROR)，发现帕金森病治疗药物具有显著预防银屑病潜力(ROR<1，p<0.05)。随后采用KEGG化学功能亚结构(KCF-S)描述符进行相似性搜索，锁定多巴胺受体D2(DRD2)为关键靶点。最终通过咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病小鼠模型验证，证实DRD2激动剂喹吡罗能显著改善皮损症状，使表皮厚度减少42.1%，脾脏/体重比降低34.5%，并下调IL-12b和IL-22等IL-17通路相关基因表达。该成果发表于《Journal of Dermatological Science》，为数据驱动的靶标发现提供了范式。

研究主要采用三大技术方法：1)基于FAERS数据库的临床大数据挖掘，计算药物ROR值筛选预防性候选药物；2)整合7大化合物-蛋白质互作数据库(ChEMBL、DrugBank等)，采用KCF-S描述符进行化学结构相似性预测；3)建立IMQ诱导的小鼠银屑病模型，通过RNA-seq、qPCR和Luminex多重检测评估治疗效果。

研究结果
3.1 临床数据分析提示帕金森药物具预防潜力
FAERS数据分析显示，帕金森治疗药物屈昔多巴(Droxidopa)的ROR值最低(0.009)，20种抗帕金森药物进入预防候选名单，暗示多巴胺系统与银屑病存在潜在关联。

3.2 机器学习预测DRD2为关键靶点
化学结构相似性分析中，DRD2在未加权分析中排名第二(得分0.0816)，且与罗替戈汀(Rotigotine)等已知DRD2激动剂存在显著关联，提示其可能介导银屑病改善效应。

3.3 DRD2激动剂显著改善小鼠症状
喹吡罗治疗组小鼠PASI评分降低58.3%，表皮厚度从98.4μm降至56.9μm，血清TNF-α水平下降42.8%，而DRD2拮抗剂利培酮未显示显著疗效，证实DRD2激活的特异性治疗作用。

3.4 RNA-seq揭示IL-17通路调控机制
转录组分析发现喹吡罗处理组259个基因上调和194个基因下调，KEGG通路分析显示IL-17信号通路变化最显著(p<0.001)，其中IL-12b和IL-22表达分别降低2.1倍和1.8倍。

结论与展望
该研究开创性地建立了"临床数据→机器学习预测→实验验证"的靶标发现新范式。特别值得注意的是，虽然人类蛋白图谱(