LRRK2靶向性反义疗法突破性进展：帕金森病细胞内蛋白清除新策略

针对帕金森病(PD)细胞内α-突触核蛋白(α-Synuclein)聚集难题，Ionis Pharmaceuticals团队开发靶向LRRK2的反义寡核苷酸(ASO)疗法。REASON研究显示，ION 859可降低脑脊液LRRK2水平50%，改善溶酶体功能，为PD病理机制干预提供新靶点。该成果发表于《InFo Neurologie & Psychiatrie》，标志着神经退行性疾病治疗进入精准调控细胞内通路新阶段。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其核心病理特征——α-突触核蛋白(α-Synuclein)的异常聚集长期困扰治疗领域。传统抗体疗法因无法有效穿透细胞膜而疗效受限，这促使科学家转向调控细胞内蛋白稳态的新策略。其中，富含亮氨酸重复序列激酶2(LRRK2)因其在溶酶体功能障碍和α-Synuclein磷酸化中的关键作用，成为极具潜力的治疗靶点。美国Ionis Pharmaceuticals的Roger Lane团队在《InFo Neurologie & Psychiatrie》发表的研究，首次证实反义寡核苷酸(ASO)技术可有效调控该通路。

研究采用鞘内给药方式，通过多中心、剂量递增的REASON临床试验设计（涉及6国82例早中期PD患者），评估了ION 859对LRRK2-Rab10信号通路的调控效果。关键技术包括：1）针对LRRK2 mRNA设计的ASO序列优化；2）通过脑脊液生物标志物（LRRK2、p-Rab10）动态监测；3）溶酶体功能相关标志物检测体系；4）包含LRRK2突变携带者（13例）的混合队列设计。

【LRRK2浓度显著降低】
通过不同给药方案（单次10-150mg或多次40-120mg）比较，80-120mg剂量组使脑脊液LRRK2蛋白水平降低约50%，且效果与患者LRRK2突变状态无关。这证实ASO可跨越血脑屏障有效作用于中枢靶点。

【下游通路有效调控】
磷酸化Rab10(p-Rab10)作为LRRK2激酶活性的直接标志物，其水平同步下降25-50%，证明药物成功阻断了致病性磷酸化级联反应。该发现为"LRRK2-Rab10-溶酶体"轴理论提供了临床验证。

【溶酶体功能改善】
研究首次在人体发现LRRK2抑制可逆转溶酶体功能障碍——这一α-Synuclein清除的关键细胞器。多种溶酶体标志物的正常化提示ASO可能增强错误折叠蛋白的降解能力。

【安全性特征良好】
主要不良事件为鞘内注射相关反应（发生率约10%），无剂量限制性毒性。值得注意的是，与多发性硬化治疗中常见的高剂量相关脱落率（文中对比数据）形成鲜明对比。

这项研究开创性地证明：通过ASO技术靶向调控LRRK2可同时实现"减少异常蛋白产生"和"增强既有聚集物清除"的双重效果。其重要意义在于：1）突破抗体疗法仅作用于细胞外α-Synuclein的局限；2）首次临床证实LRRK2-Rab10通路可作为PD治疗的调控靶点；3）为遗传型（LRRK2突变）和散发性PD提供共通的治疗策略。目前该疗法已进入后续II期研究，其长期临床效益值得期待。正如研究者Roger Lane强调，这种"细胞内部位精准干预"模式可能为阿尔茨海默病等其他蛋白构象疾病提供新思路。