综述：固定剂量复方制剂中难溶性活性药物成分的制造技术发展、挑战与机遇

这篇综述系统探讨了难溶性药物（BCS II/IV类）在固定剂量复方制剂（FDC）中的开发策略，重点分析了固体分散体（ASD）、共晶、纳米医药等前沿技术，以及多层片剂、包衣等传统工艺的优化方案，为提升复方制剂生物利用度提供了多维度解决方案。

　　

难溶性API在复方制剂中的技术突破

复方制剂的核心价值

固定剂量复方制剂（FDC）通过组合多靶点药物显著提升复杂疾病（如糖尿病、心血管疾病）的治疗效率。数据显示，2019-2024年FDA批准的复方制剂中60%含有难溶性API，凸显其通过协同作用改善药代动力学的潜力。

三大制剂技术路径

• 单层系统：适用于相容性良好的API组合，如抗高血压药Copalia?（氨氯地平+缬沙坦）通过干法制粒实现快速释放
• 多层系统：解决API物化性质冲突，如HIV治疗药Dovato?采用双层压片隔离多替拉韦（BCS II类）与拉米夫定
• 多颗粒系统：通过微丸包衣实现差异释放，如糖尿病药Amaryl?-Mex将格列美脲（BCS II类）速释层包被于缓释二甲双胍核心

难溶性API的增效策略

固体分散技术引领革新：

• 热熔挤出（HME）制备的洛匹那韦/利托那韦（BCS II类）无定形体系，生物利用度较市售品Kaletra?提升92%
• 喷雾干燥技术构建的坎地沙坦酯/氢氯噻嗪（BCS II/IV类）三元体系，通过HPMCAS聚合物抑制药物间氢键作用

纳米医药展现独特优势：

• 双药纳米晶（辛伐他汀+依折麦布）的微米级颗粒使溶出速率提升3倍
• 自纳米乳化系统（SNEDDS）显著改善青蒿琥酯（BCS II类）的肠道吸收

新兴制造技术图谱

• 电纺丝：核心-鞘结构纤维实现左旋多巴/卡比多巴的脉冲释放
• 3D打印：FDM技术制备的尼非地平（BCS II类）多层片剂，实现12小时梯度释放
• 共晶工程：甲磺酸莱伐替尼（BCS II/IV类）与替莫唑胺的甲醇溶剂化物，溶解度提升8倍

未来技术风向

微流控芯片实现精准共包裹，人工智能辅助处方优化，以及可回收SLS打印技术，正在重塑复方制剂的生产范式。不过，工业化放大和监管框架建设仍是这些技术商业化的关键挑战。

临床转化启示

通过案例研究（如抗疟复方Coarsucam?的工艺优化）证实，结合QbD理念和机器学习算法，可缩短难溶性API复方制剂开发周期40%以上，为个性化给药提供新思路。