综述：口服靶向FcRn胰岛素：挑战与当前策略

这篇综述系统探讨了口服靶向新生儿Fc受体（FcRn）的胰岛素递送策略，聚焦其克服胃肠道（GI）生理屏障、提升生物利用度的机制，对比皮下注射（SC）的局限性，并展望其在糖尿病（DM）治疗中替代传统给药方式的潜力。

　　

胰岛素递送系统

自1982年重组人胰岛素Humulin^?问世以来，胰岛素类似物（如速效门冬胰岛素、长效甘精胰岛素）通过基因工程优化药代动力学。然而，皮下注射（SC）易引发局部脂肪代谢异常和低血糖风险，促使研究者探索口服、吸入等非侵入式递送途径。

口服胰岛素递送系统：优势与挑战

口服胰岛素可模拟生理性门静脉吸收，避免外周高胰岛素血症，但面临胃酸降解、肠上皮低渗透性和首过代谢三重屏障。其大分子量（5808 Da）和亲水性进一步限制跨膜转运。纳米载体（如脂质体、聚合物胶束）通过包埋胰岛素可提升稳定性，但生物利用度仍不足1%。

FcRn与靶向递送机制

FcRn作为MHC I类同源受体，在肠道上皮细胞中通过pH依赖性结合IgG的Fc段，介导内吞-再分泌循环，延长半衰期2-4倍。工程化Fc片段（如YTE突变体）可增强亲和力5-10倍，使载药纳米颗粒（如胰岛素-Fc偶联物）穿越肠屏障效率提升。

FcRn靶向口服胰岛素的突破

临床前研究显示，FcRn靶向纳米颗粒在小鼠模型中使血糖AUC降低40-60%，且无显著毒性。例如，载胰岛素Fc修饰脂质体通过FcRn转胞吞作用，实现0.5-2%的生物利用度，远超传统口服制剂。但规模化生产、载体免疫原性及长期安全性仍需验证。

结论与展望

FcRn靶向策略为口服胰岛素提供了“仿生钥匙”，但其临床转化需解决个体吸收差异、载体成本等问题。未来或可联合酶抑制剂（如TPP）、渗透增强剂（如ZOT蛋白）构建多机制递送系统，最终实现糖尿病管理的范式革新。