多发性硬化症新药Tolebrutinib的III期临床突破：显著延缓残疾进展与安全性管理策略

Sanofi-Aventis支持的III期研究证实，BTK抑制剂Tolebrutinib可显著降低多发性硬化症(MS)患者3个月确认残疾进展(3-M-CDP)风险24%(HR 0.76)，磁共振T2高信号病灶减少38%。尽管出现0.5%严重肝酶升高病例，通过强化监测实现风险控制，为MS治疗提供新选择。

　　

研究背景
多发性硬化症(MS)作为中枢神经系统脱髓鞘疾病，全球约280万患者饱受不可逆残疾进展困扰。传统疗法对非复发期神经退行性变疗效有限，布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)通路在神经炎症中的关键作用为新靶点。Tolebrutinib作为首个穿透血脑屏障的BTK抑制剂，其III期临床试验结果在2024年欧洲多发性硬化治疗与研究委员会(ECTRIMS)年会上引发关注。

研究方法
研究采用多中心随机双盲设计，纳入活动性复发/进展型MS患者，主要终点为3个月确认残疾进展(3-M-CDP)和年复发率(ARR)，通过扩展残疾状态量表(EDSS)和Timed-25-Foot-Walk测试评估运动功能，结合磁共振成像(MRI)监测T₂病灶变化。安全性分析特别关注肝酶异常事件。

研究结果

1. 疗效数据：Tolebrutinib组3-M-CDP风险降低24%(HR 0.76, p=0.013)，年复发率较安慰剂下降31%(HR 0.69, 95%CI 0.55-0.88)，MRI新发/扩大T₂病灶减少38%(p=0.011)。
2. 功能改善：步行速度测试显示显著获益(HR 0.77, p<0.05)，提示药物对运动功能保护作用。
3. 安全性：0.5%患者出现ALT>20倍正常值上限，1例肝移植后死亡事件促使研究方案修订，引入肝功能动态监测后未再发生严重不良事件。

讨论与意义
该研究首次证实BTK抑制剂通过双重机制——既抑制外周免疫细胞活化又穿透中枢直接作用于小胶质细胞，能显著延缓MS残疾进展。尽管存在肝毒性风险，但通过方案优化实现风险可控，为进展型MS提供首个经III期验证的BTK靶向疗法。Fox RJ团队在《InFo Neurologie & Psychiatrie》强调，该成果将改变MS治疗格局，尤其对现有疗法反应不佳的进展型患者意义重大。

延伸应用
文中提及的CGRP受体拮抗剂Atogepant在偏头痛预防(ADVANCE研究)和Lecanemab在阿尔茨海默病(CLARITY AD研究)的突破，共同展示了神经疾病靶向治疗的新趋势——从分子机制出发，兼顾疗效与用药便利性。