多发性硬化症新药Tolebrutinib显著延缓残疾进展：III期临床研究揭示肝毒性风险与防控策略

针对多发性硬化症（MS）患者残疾进展的未满足需求，Sanofi-Aventis支持的III期研究证实Tolebrutinib可降低3个月确认残疾进展（3-M-CDP）风险24%（HR 0.76, p=0.013），MRI病灶减少38%（p=0.011）。尽管出现0.5%严重肝酶升高病例（1例致死性肝移植），通过强化监测实现风险可控。该研究为MS治疗提供新选择，发表于《InFo Neurologie & Psychiatrie》。

　　

研究背景
多发性硬化症（MS）作为一种慢性神经退行性疾病，其不可逆的残疾进展始终是治疗难点。尽管现有疗法可控制复发，但对"静默进展"（即独立于复发的残疾累积）的干预效果有限。更棘手的是，部分靶向Bruton酪氨酸激酶（BTK）的抑制剂因肝毒性被迫中断研发。在此背景下，Tolebrutinib的III期临床试验数据引发学界高度关注——它能否在延缓残疾进展与保障用药安全之间找到平衡？

研究方法
研究团队采用多中心随机双盲设计，主要终点为3个月确认残疾进展（3-M-CDP），通过扩展残疾状态量表（EDSS）和Timed-25-Foot-Walk测试评估运动功能。次要终点包括MRI上T₂-高信号病灶变化。安全性监测特别关注肝酶水平，采用美国肝病研究协会（AASLD）标准分级。

研究结果
1. 疗效数据突破性进展
与安慰剂组相比，Tolebrutinib组残疾进展风险降低31%（HR 0.69, 95%CI 0.55-0.88, p=0.0026），3-M-CDP发生率下降24%。MRI显示新发/扩大病灶减少38%（p=0.011），步行速度改善达23%（HR 0.77, p<0.05）。

2. 肝毒性事件与风险管理
治疗初期出现0.5%受试者丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高>20倍正常值上限（ULN），其中1例因肝移植术后并发症死亡。研究者随即修订方案，引入每周肝功能监测后未再发生严重事件。

3. 跨适应症治疗启示
研究同期报道了CGRP受体拮抗剂Atogepant在偏头痛预防中的应用（ADVANCE研究），以及β-淀粉样蛋白抗体Lecanemab对早期阿尔茨海默病的疗效（CLARITY AD研究），为神经退行性疾病提供了多靶点治疗范式。

结论与意义
该研究首次证实Tolebrutinib可显著延缓MS残疾进展，其疗效-风险比经方案优化后趋于合理。Fox RJ等人在《InFo Neurologie & Psychiatrie》的报道为BTK抑制剂临床应用树立了新标准：通过动态监测策略，将原本可能终止研发的化合物转化为可行治疗方案。这一模式对神经免疫领域药物开发具有示范价值，尤其为需长期用药的慢性神经系统疾病提供了安全性管理蓝本。