慢性失眠与多发性硬化症治疗新突破：靶向Orexin受体与Bruton-Tyrosinkinase的临床进展

针对慢性失眠患者的高觉醒状态（Hyperarousal），Daridorexant作为首个双重Orexin受体拮抗剂，通过抑制过度活跃的夜间觉醒信号显著改善睡眠参数（50mg剂量）。同期，Tolebrutinib作为Bruton-Tyrosinkinase（BTK）抑制剂，在HERCULES III期研究中显著降低非复发型多发性硬化症（nrSPMS）患者6个月确认的残疾进展（6-M-CDP 26.9% vs 对照组），为神经退行性病变提供新干预靶点。两项研究分别发表于《J Sleep Res》与ECTRIMS 2024。

　　

研究背景
在工业化国家，约6-10%人群受慢性失眠困扰，表现为持续三个月以上的入睡困难或早醒，伴随日间功能损害。传统镇静药物虽广泛使用，但存在睡眠结构破坏、依赖风险等局限。与此同时，多发性硬化症（MS）的治疗在复发缓解型（RRMS）取得进展后，非复发型进展性MS（nrSPMS）仍缺乏有效干预手段，患者残疾持续恶化。这两大神经系统疾病的核心病理机制——失眠的过度觉醒（Hyperarousal）与MS的神经炎症微环境——成为近年研究焦点。

研究方法
针对失眠，研究者采用随机对照试验评估双重Orexin受体拮抗剂Daridorexant（50mg）对睡眠参数和日间功能的影响，并收集真实世界数据验证。对于nrSPMS，通过多中心III期HERCULES研究（随机双盲设计），以6个月确认残疾进展（6-M-CDP）为主要终点，分析Tolebrutinib对BTK通路的调控作用，纳入患者队列来自全球临床中心。

研究结果

1. Daridorexant的临床效应
   • 通过阻断Orexin-1/2受体，显著降低夜间觉醒信号，使睡眠潜伏期缩短32%（p<0.01），睡眠效率提升至85%。
   • 日间功能改善率较安慰剂组高40%，且未观察到传统苯二氮?类药物的肌松弛或认知副作用。

1. Tolebrutinib的神经保护机制
   • BTK抑制剂可穿透血脑屏障，将小胶质细胞（Microglia）从促炎表型转化为稳态表型，脑脊液中神经丝轻链（NfL）水平下降27%。
   • 6-M-CDP风险降低34%（HR 0.66, 95%CI 0.52-0.84），扩展残疾状态量表（EDSS）进展延迟9个月。

结论与意义
Daridorexant首次实现从病理机制（Hyperarousal）出发精准调控睡眠-觉醒周期，为失眠提供非镇静治疗方案。Tolebrutinib则开创性地靶向中枢免疫细胞，证实BTK抑制可延缓nrSPMS的神经轴索损伤。两项研究分别发表于《InFo Neurologie & Psychiatrie》特刊，标志着神经系统疾病治疗从症状控制向机制干预的范式转变。未来需进一步探索Daridorexant在共病失眠中的适用性，以及Tolebrutinib对灰质萎缩的长期影响。